Studies for clinical application of PDE1 inhibitors to the treatment of malignant melanoma

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K09765
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 清水 香澄 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (20378368)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村田 琢 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (80242965)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: phosphodiesterase / 悪性腫瘍

Outline of Annual Research Achievements

悪性黒色腫は、さまざまな治療に抵抗性で、かつ極めて悪性度が高いことで知られ、新治療法の開発が急務である。Phosphodiesterase(PDE)は、PDE1からPDE11までの11種類が報告されており、細胞内のcAMP、cGMP濃度を調整することにより様々な生理作用に関与している。われわれは最近、PDE1を阻害する作用を持つDifferentiation-inducing factor (DIF)やsildenafilといった薬剤がin vitroで悪性黒色腫細胞の増殖・運動能を抑制することを発見した。そこで、PDE1阻害剤、特に現在PDE5阻害剤としてすでに臨床応用されており、PDE1阻害効果を併せ持つsildenafilが、PDE1を発現する悪性黒色腫等の治療に応用可能か、悪性黒色腫転移モデルマウスを作製して検討を行うのが今回の目的である。
まずPDE1を発現しているA375SM cellをヌードマウスの背部皮下に移植し、自然転移モデルでの実験を試みたが、6週間経過後も明らかな転移巣を確認することができなかった。次に、眼窩静脈叢からA375SM cellを移植し、実験を行った。6週間経過すると肺転移が確認された。さらに骨転移をさせるために、左心室からの移植を試みたが、こちらは実験を行うに十分な転移巣を確認するには至らなかった。
細胞にPDE1阻害剤を作用させてからマウスに移植し、肺転移巣を対照群と比較する方法では十分な作用が期待できないと考えられたため、眼窩静脈叢からA375SM cellを移植した後にsildenafilを腹腔内投与して肺転移巣を対照群と比較する方法で実験を行うこととした。しかし、PDE1阻害効果を確認するためのsildenafilの至適濃度についてはさらなる検討が必要である。