2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of a molecular targeting anti-cancer therapy against hypoxia inducible DEC transcription factors
| Project/Area Number |
18K09768
|
|---|
| Research Institution | Hiroshima University |
|---|
Principal Investigator |
谷本 圭司 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (90335688)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | Hypoxia / DEC1 / DEC2 / 低酸素 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本申請研究では，治療抵抗性を示す口腔がんなどに対する新しい抗がん戦略として，低酸素環境下で誘導され， DNA損傷応答やアポトーシスを司る転写因子DEC1 およびDEC2の抗がん分子標的としての可能性を検討するとともに，その制御分子機構を明らかにし，制御化合物(薬)のスクリーニングまで展開することを目的 とする。すなわち，転写因子DEC応答配列を用いたレポーターによるスクリーニング実験系を確立し，siRNAライブラリーを用いたDEC制御遺伝子群の同定および 機能解析，さらに，同実験系を用いたDEC制御化合物(薬)スクリーニングまで応用展開し，将来的な治療法(薬)開発を目指している。 これまでに，スクリーニング実験系の確立を目標に，DEC1やDEC2により抑制されるDNA損傷応答遺伝子プロモーターの中からMLH1遺伝子プロモーターを選び，ル シフェラーゼおよびGFPレポーターを作製し，いくつかのがん細胞株を用いて，DEC1やDEC2の応答性，特異性の確認をした。一方，siRNAを用いたDEC1およびDEC2阻害による細胞増殖評価では，DEC2抑制ががん細胞増殖抑制効果が非常に高いことが，通常酸素および低酸素環境下で確認された。さらに，低線量率放射線照射により，AURKB遺伝子発現が大きく低下することを見出し，その発現抑制にDEC2が関与している可能性が示唆された。更なる検討によりAURKB遺伝子発現抑制が抗がん剤感受性変化に大きく関与することを確認し，低線量率放射線の作用と低酸素シグナルの下流で転写抑制因子DECが機能している可能性を見出し，そして，新しい治療プロトコールへの応用展開が期待された。
|
Research Products
(4 results)
