The role of neuropeptide CGRP and regulatory mechanism for bone destruction in bone invasion and bone metastasis of oral cancer

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K09811
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 吉岡 徳枝 岡山大学, 岡山大学病院, 講師 (50362984)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐々木 朗 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (00170663) ; 奥井 達雄 岡山大学, 大学病院, 助教 (40610928)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: CGRP / 癌性骨痛 / 癌骨微小環境 / 口腔癌

Outline of Annual Research Achievements

カルシトニン遺伝子関連ペプチド（Calcitonin gene-related peptide ;CGRP）が腫瘍血管新生を亢進させ、腫瘍増殖を促進することが報告されており、われわれは知覚神経由来のCGRPが口腔癌細胞の増殖に与える影響について検討した。知覚神経細胞株であるF11細胞が初代培養知覚神経細胞DRG(dorsal root ganglion)と同様にCGRPを発現すること、口腔扁平上皮癌細胞株（HSC2, HSC3, SAS）がCGRP受容体RAMP-1を発現することを確認した。また癌骨破壊病変は酸性環境になっており、F11細胞を癌骨破壊巣局所と同等の酸性環境で培養し、知覚神経興奮が誘発されることを確認した。さらにF11細胞の培養上清を添加すると血管内皮細胞HUVECの管腔形成は誘導され、CGRP拮抗阻害薬（CGRP8-37）によりその影響は阻害されたことから、知覚神経がCGRPの産生を介して血管内皮細胞の管腔形成を促進することを確認した。また、HSC-2, SASをCGRPあるいはCGRP8－37存在下で培養すると、CGRP添加により細胞増殖は促進し、阻害薬添加によりその増殖は抑制され、HSC2にDRG細胞株50b11の培養上清を添加し培養すると，HSC2の細胞増殖は促進していた。以上より、知覚神経由来のCGRPが直接的また間接的に口腔癌の増大を促進する可能性が考えられた。さらに、HSC-2、 SASの培養上清を添加して知覚神経を培養すると軸索延長の促進が誘導された。このことから、癌骨破壊巣における酸性環境が知覚神経を活性化させ、知覚神経から放出されるCGRPが間接的に血管新生を介して癌細胞の増殖を誘導するのみならず、直接的にCGRP受容体を介して癌細胞の増殖を促進するといった、CGRPが癌細胞増殖においてdual effectを有している可能性が示唆された。