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2020 Fiscal Year Annual Research Report

Development of novel treatment against refractory oral cancer by uptake inhibition of iron or induction of ferroptosis

Research Project

Project/Area Number 18K09814
Research InstitutionYamaguchi University

Principal Investigator

原田 耕志  山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (60253217)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywordsアルテスネート / フェロトーシス / 4 Hydroxynonenal / GPX4 / Cetuximab / 口腔扁平上皮癌
Outline of Annual Research Achievements

アルテスネートと、5-フルオロウラシル (5-FU)、シスプラチン (CDDP)、ドセタキセル (Doc)または分子標的薬セツキシマブ (Cet)それぞれとの併用処理が、口腔扁平上皮癌細胞HSC2、HSC3、HSC4の増殖に与える影響を検討した所、HSC2では、アルテスネートは5-FU、CDDP、DocまたはCetとの併用によりそれぞれ相加効果が確認されたが、HSC3とHSC4では、アルテスネートはCetとの併用時のみ相加効果を認めた。アルテスネートとCetの併用処理が最も効果的であったため、そのメカニズムを検討したところ、脂質酸化の副産物である4 Hydroxynonenal (4HNE) の発現増強、さらに細胞膜脂質中で脂質のヒドロペルオキシドを減少させるGlutathione Peroxidase 4 (GPX4)の発現低下を認めた。フェロトーシスは、脂質 ROS の蓄積によって惹起され、4HNEが脂質ROSを検出可能なために4HNEの発現増強はフェロトーシスの誘導に関連し、逆にGPX4はフェロトーシスにおいて活性が低下することから、アルテスネートとCetの併用処理により、4HNEの発現増強およびGPX4の発現減弱を介してフェロトーシスが増強された可能性が示唆された。
また、担癌ヌードマウスを用いて背部皮下HSC2腫瘍に対してアルテスネート(100mg/kg/日, 7回/週)およびCet (20mg/kg/日, 2回/週)をそれぞれ単独あるいは併用にて3週間腹腔内投与を行ったところ、併用療法により顕著な抗腫瘍効果を認めるとともに、残存腫瘍において4HNEの発現増強およびGPX4の発現減弱が観察された。なお治療期間中、未処理対照も含めた各群間で体重変化に有意差を認めず、皮膚にも明らかな変化は無く、アルテスネートとCetの併用療法の安全性は高いと考えられた。

  • Research Products

    (4 results)

All 2021 2020

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results)

  • [Journal Article] Antitumor effects of bevacizumab in combination with fluoropyrimidine drugs on human oral squamous cell carcinoma2021

    • Author(s)
      Itashiki Y, Harada K, Takenawa T, Ferdous T, Ueyama Y, Mishima K
    • Journal Title

      Oncol Lett. in press

      Volume: - Pages: -

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Deep Ultraviolet Light-Emitting Diode Light Therapy for Fusobacterium nucleatum2021

    • Author(s)
      Fukuda S, Ito S, Nishikawa J, Takagi T, Kubota N, Otsuyama KI, Tsuneoka H, Nojima J, Harada K, Mishima K, Suehiro Y, Yamasaki T, Sakaida I
    • Journal Title

      Microorganisms

      Volume: 9 Pages: 430

    • DOI

      10.3390/microorganisms9020430

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Effects of an elemental diet, Elental, may differ between healthy oral cells and oral cancer cells2021

    • Author(s)
      Harada K, Ferdous T, Watanabe K, Mizukami Y, Mishima K
    • Journal Title

      Oncol Rep.

      Volume: 45 Pages: 738-751

    • DOI

      10.3892/or.2020.7896

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Elemental diet directly affects chemotherapy-induced dermatitis and raw wound areas2020

    • Author(s)
      Harada K, Takenawa T, Ferdous T, Mizukami Y, Mishima K
    • Journal Title

      Mol Clin Oncol.

      Volume: 13 Pages: 209-215

    • DOI

      10.3892/mco.2020.2050

    • Peer Reviewed / Open Access

URL: 

Published: 2021-12-27  

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