2022 Fiscal Year Annual Research Report

Elucidation of carcinogenesis signaling mechanism by chronic periodontitis and development of drug discovery derived from Kampo medicine

Research Project

Project/Area Number	18K09929
Research Institution	Osaka Dental University
Principal Investigator	王宝禮大阪歯科大学, 歯学部, 教授 (20213613)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	今村泰弘松本歯科大学, 歯学部, 講師 (00339136)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2023-03-31
Keywords	歯周病 / がん / 漢方薬 / 抗炎症作用 / 細胞内シグナル伝達
Outline of Annual Research Achievements	本邦で医療用漢方製剤であり、歯科医療でも処方されている口内炎に有効な漢方薬をターゲットにした。第一に漢方薬である黄連湯によるCAL27細胞（ヒト口腔扁平上皮癌細胞株）の歯周病関連細菌であるPoryphromonas gingivalis (P.g.) LPS刺激におけるIL-6産生抑制機序解明を目的とした。その結果、CAL27細胞の生存率は黄連湯10ug/mlでコントロールと同程度であったが、それ以外は濃度依存的に低下した。黄連湯は比較的低濃度で作用し、効果を示す漢方薬であると考えられる。CAL27細胞において、黄連湯はP. g. LPS刺激によるIL-6の産生を有意に抑制した。このことは、少なくとも黄連湯がLPSを介したTLRシグナル伝達を負に制御していると考えられる。黄連湯はP. g. LPS刺激によるIL-6プロモーターの活性化を有意に抑制した。この結果は黄連湯がLPSによるIL-6の産生を転写レベルで抑制している可能性を示唆する。また、黄連湯はP. g. LPS刺激によるTLRを介したNF-kBの活性化を抑制した。これは、黄連湯がTLRシグナル伝達に関わる因子の働き（活性化）を抑制することにより、NF-kBに依存した様々な遺伝子の発現を抑制している可能性が示唆される。黄連湯はP. g. LPS刺激によるCAL27細胞のIRAK4・IRAK1・JNKリン酸化を抑制した。これは、黄連湯がLPSによるTLRシグナル開始の早期に作用し、MyD88の下流シグナル(MAPKカスケードやNF-kB活性化)を抑制していると考えられる。以上このことから、黄連湯には炎症性サイトカインの産生抑制作用をもつことが示唆される。