Development of novel cancer prevention strategy by the enhancement of RB family proteins

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K10028
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 曽和 義広 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70315935)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: RBファミリー / cell-basedスクリーニング

Outline of Annual Research Achievements

研究課題「RBファミリー増強による新規がん予防法の開発」として、2019年度には大規模な天然化合物ライブラリーに対してRBを欠失しているヒトがん細胞を用いたcell-basedスクリーニングを実施し、その結果、複数の天然化合物が、RB欠失ヒトがん細胞の増殖を抑制することを見出していた。
2020年度は、RBは細胞周期のG1期停止に大きく寄与することから、上記のcell-basedスクリーニングで得られた化合物より、RB非依存的にG1期停止を起こし、増殖を抑制する化合物を選定した。
その結果、5種類のヒット化合物が見いだされ、そのうち2種類は認可された医薬品であった。
また、RBおよびRBファミリーの欠失を有するマウス線維芽細胞株を用いることで、それらすべてのヒット化合物のRB非依存的なG1期停止能におけるRBファミリーの寄与を確認した。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

RB非依存的な増殖抑制能かつG1期停止能を有する化合物をcell-basedスクリーニングした結果、5種類のヒット化合物を見いだした。
それらのヒット化合物に関してどれもがRB非依存的なG1期停止能に関しては既報が無く、特にそのうち2種類は認可された医薬品であったこともあり、すべてのヒット化合物に関してその作用機序の解明が重要となり、研究の進捗に予定より多くの時間を要している。
そこで、本研究課題は延長手続きを行った。

Strategy for Future Research Activity

上述のように、得られた5種類のヒット化合物に関して、RB非依存的なG1期停止に関しては既報が無く、また当初の研究計画通りにそれらのヒット化合物の効果にはRBファミリーの寄与が確認されたことから、すべてのヒット化合物に関してその作用機序の解明を実施する。
特にそのうち2種類のヒット化合物は認可された医薬品であったこともあり、それらから優先的に解析を進めていく。

Causes of Carryover

前述のように、本研究課題で得られたヒット化合物5種類とも、RB非依存的なG1期停止かつ関しては既報が無かったことから、それぞれのヒット化合物に対して研究成果とすべく、それらの作用機序の解明をすべて実施する必要が生じた。
2021年度の研究計画としては、ヒット化合物5種類の中でも2化合物は認可された医薬品であり、その薬理活性が知られていることから、今回のスクリーニングで見出したRB非依存的なG1期停止作用が、それらの既知の薬理活性に依るものかどうかを検討する。
既知の薬理活性がRB非依存的なG1期停止作用を示す場合は、同様の薬理活性を有する他の医薬品化合物でも検証する。
また、既知の薬理活性に依らない場合は、それらヒット化合物によるRB非依存的なG1期停止作用の分子機序を解明する。