2021 Fiscal Year Research-status Report
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18K10118
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
窪 理英子 群馬大学, 医学部, 技術職員 (40747127)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小湊 慶彦 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30205512)
大嶋 紀安 群馬大学, 大学院医学系研究科, 助教 (30360514)
佐野 利恵 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (70455955)
早川 輝 群馬大学, 大学院医学系研究科, 助教 (90758575)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 脂肪酸代謝異常 / 突然死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
突然死は心臓血管系疾患、中枢神経系疾患、呼吸器系疾患等の種々の原因で生じるが、高度脂肪肝を伴う例がある。脂肪肝はアルコール摂取、内分泌疾患等のさ
まざまな原因で生じるが、脂質代謝異常により生じる場合がある。乳幼児においては、脂肪酸代謝異常を伴う突然死が知られており、タンデム質量分析による血清・血漿アシルカルニチンの新生児マススクリーニングが実施されている。また、成人においても高度脂肪肝を伴う突然死例があるが、その原因が不明である例も数多く存在する。我々は過去に高度脂肪肝を伴う乳児の突然死症例に遭遇し、解剖検査、死後画像検査や病理組織学検査から高度脂肪肝を伴う内因性急死と判断し、イメージング質量分析を用いた脂肪酸解析を行い、脂肪酸代謝遺伝子の新規変異を見出した（Takahashi Y, Kubo R,et al. Forensic Sci Int, 244:e34-e37, 2014）。
この経験に基づき、さらに高度脂肪肝を伴う突然死例に対して、短時間で集約的な検査を行い、死因を究明するプロトコールを確立することを目標としている。具体的には、高度脂肪肝を伴う突然死例にすべてにおいて死後画像検査と解剖を行い、肝臓に蓄積された脂質を抽出し、液体クロマトグラフィー質量分析（LC-MS/MS）を用いて網羅的に一斉分析を行った。また、組織よりDNAを抽出し、原因遺伝子の探索を行った。これらの分析方法は臨床で行われている血清・血漿アシルカルニチンより直接的に蓄積している脂肪酸が検出されることが予想され、病因の解明に役立つと思われる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
死後画像検査や病理組織学的検査から脂肪肝が明らかとなった数例に対して、これまでに得られた液体クロマトグラフィー質量分析（LC-MS/MS）の結果を踏まえて、脂肪酸代謝関連酵素の遺伝子解析（エキソーム解析）を行った。その結果、脂肪酸代謝関連遺伝子に複数の遺伝子変異が見出された。特に、脂肪肝を伴う成人期突然死の複数例で、同一個人の脂肪酸代謝関連遺伝子に多数の既知や新規の変異が見出されており（未発表）、複数の変異が相乗的に作用して突然死に至る可能性が示された。今後は、死者の罹患疾患、服用薬物、体温、死亡前の症状等の情報収集等を実施し、生前情報を統合することで、脂肪酸代謝異常の原因と、遺伝子変異が死亡に寄与する機序の解明を目指す。
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| Strategy for Future Research Activity |
高度脂肪肝伴う症例の分析結果より、肝臓の保存方法、年齢、性別、死亡状況などさまざまな要因が影響していることが示唆されたため、それぞれの個体情報と
結果を踏まえて検討していくことが必要である。また、エクソーム解析の結果から、脂肪酸代謝関連遺伝子の多数の変異が相乗的に作用して突然死に至る可能性が示された。この可能性について詳しく調べる為、該当症例における高度脂肪肝組織の脂質分析を行い、蓄積している脂質の種類と量を踏まえて、突然死例において障害されている代謝経路や異常蛋白質の推挙を行う。さらに、死者の罹患疾患、服用薬物、体温、死亡前の症状等の情報収集等を実施し、生前情報を統合することで、これまで異状の指摘のなかった成人が、脂肪肝を伴って突然死する機序の解明を目指す。
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