2018 Fiscal Year Research-status Report
乳幼児・小児の原因不明突然死剖検例の網羅的遺伝子解析
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18K10119
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
畑 由紀子 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 准教授 (30311674)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西田 尚樹 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (10315088)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 原因不明の突然死 / 乳幼児・小児 / てんかん / 次世代シーケンサー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は，Dravet症候群（DS）による突然死した2剖検例について，詳細な病理組織学的検索及び遺伝子解析を行った。
病理組織学的検索は，器質的疾患検出のため死因，肉眼所見を問わず刺激伝導系の切り出しを含め常に15ヶ所以上の心臓組織標本を作製し観察を行った。また，その他主要臓器については2ヶ所以上，脳については20ヶ所以上標本を作製して観察を行った。また，遺伝子解析は，心疾患遺伝子及びてんかん関連遺伝子パネルを用いた537種類の遺伝子の次世代シーケンス解析を行った。
症例1は，入浴，症例2は呼吸器感染症による体温上昇を契機に発作が発生したことが考えられた。症例1は抗てんかん薬の血中濃度が治療域以下であった。どちらの症例の脳においても，グリオーシスを伴うニューロンの有意な喪失は観察されなかった。形態的に海馬錐体細胞の軽度減少が疑われた．その程度は年齢をマッチさせたコントロールに類似しており今後の検索が必要と考えられる。NGSによる遺伝子解析の結果, 症例1には新規de novoスプライシング変異 SCN1A_c.4477-3T> Cを同定した。さらにこの変異について，mini-gene constructを作製し，スプライシングアッセイを行ったところ，スプライシングサイト直前の２塩基挿入となり，結果的にフレームシフトとなることをが明らかになった。症例2には，新規de novoミスセンス変異 SCN1A_Arg187Proが同定された。また2症例とも，pathogenic variantとして分類されるまれな疾患関連変異体も有していた。最終的な剖検診断を得るために，DSによる予期せぬ突然死についての多面的な検査の必要性を示すことができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Dravet症候群（DS）による突然死した2剖検例について，詳細な病理組織学的検索及び遺伝子解析を行った。最終的な剖検診断を得るために，DSによる予期せぬ突然死についての多面的な検査の必要性を示すことができた。また，この成果について，論文作成し投稿中であることからおおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度同様，2010～2018年の間に当教室で施行された剖検例のうち，13才以下の原因不明の突然死(Sudden Unexplained Death; SUD)剖検例および遺伝子疾患疑いの未確定例を抽出し，詳細な病理組織学的検索及び次世代シーケンサーを用いた遺伝子解析行う。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] A mutant HCN4 channel in a family with bradycardia, left bundle branch block, and left ventricular noncompaction.2018
Author(s)
Yokoyama R, Kinoshita K, Hata Y, Abe M, Matsuoka K, Hirono K, Kano M, Nakazawa M, Ichida F, Nishida N, Tabata T.
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Journal Title
Heart Vessels
Volume: 33
Pages: 802-19
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical and echocardiographic impact of TAZ gene variants on the DCM phenotype of LVNC patients during early infancy.2018
Author(s)
Hirono K, Hata Y, Nakazawa M, Momoi N, Tsuji T, Matsuoka T, Ayusawa M, Abe Y, Hayashi T, Tsujii N, Abe T, Sakaguchi H, Wang C, Takasaki A, Takarada S, Okabe M, Miyao N, Nakaoka H, Ibuki K, Saito K, Ozawa S, Nishida N, Bowles Nl, Ichida F.
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Journal Title
Circ J
Volume: 82
Pages: 2609-18
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Sarcomere gene variants act as a genetic trigger underlining the development of left ventricular noncompaction.2018
Author(s)
Takasaki A, Hirono K, Hata Y, Chang B, Wang, C, Nakaoka H, Miyao N, Ibuki K, Ozawa S, Sekine M, Yoshimura N, Nishida N, Adachi Y, Bowles NE, Ichida F.
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Journal Title
Pediatr Res
Volume: 84
Pages: 733-42
DOI
Peer Reviewed
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