腸内細菌叢とその代謝産物に着目した薬剤誘発性消化管傷害の予防法開発

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K10985
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 岡 笑美 筑波大学, 医学医療系, 研究員 (60744191)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 古川 宏 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00372293)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 病因・病態 / メトトレキサート / 腸上皮傷害 / 腸内細菌 / メタボローム

Outline of Annual Research Achievements

食餌・肥満が薬物動態に影響を及ぼしている可能性は古くから指摘されているが、十分な検証は行われておらず、食餌・肥満による腸内細菌叢の変化がその代謝産物を介して薬物動態に影響を与え、有害事象発症に関与している可能性が疑われている。これまでの動物実験で、高脂肪食給餌とバンコマイシン経口投与が抗リウマチ薬メトトレキサートによる消化管傷害を増悪させ、大豆由来蛋白質給餌とω-3脂肪酸経口投与が軽減させるが、肥満は影響を与えないことを確認した。そこでこの研究では、次世代シークエンサーで腸内細菌叢を解析すると同時にメタボローム解析を行うことで、メトトレキサートによる薬剤誘発性消化管傷害を防ぐ腸内細菌群と代謝産物を探索・決定する。
メトトレキサートの消化管傷害に保護的な作用をもつ腸内細菌が存在している可能性があると考えられたが、腸内細菌叢解析とメタボローム解析の結果では、大豆由来蛋白質給餌群と通常食給餌群に類似性が認められた。腸内細菌叢解析やメタボローム解析からは、食餌による腸内細菌叢・腸内代謝産物などの腸内環境の変化がメトトレキサートによる消化管傷害増強に関与していることが示唆された。候補となる腸内細菌や代謝産物がメトトレキサートの消化管傷害を防ぐことが可能かどうか確認してみたが、単独の腸内細菌や代謝産物は同定されなかった。このことは、複合的な腸内細菌群や代謝産物群がメトトレキサートの消化管傷害を防いでいることを示唆している。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

高脂肪抗ショ糖食給餌時にはMTXの消化管からの排泄が著明に減少していることが明らかになり、食餌がMTXの薬物動態に影響を及ぼしていることが検証された。このことから、通常食を給餌した時にはメトトレキサートの消化管傷害に保護的な作用をもつ腸内細菌が存在しているが、高脂肪抗ショ糖食給餌時には存在していない可能性があると考えられた。腸内細菌叢解析とメタボローム解析の結果では、大豆由来蛋白質給餌群と通常食給餌群に類似性が認められた。このように、食餌による腸内細菌叢・腸内代謝産物などの腸内環境の変化がメトトレキサートによる消化管傷害増強に関与していることが示唆された。候補となる腸内細菌や代謝産物がメトトレキサートの消化管傷害を防ぐことが可能かどうか確認してみたが、単独の腸内細菌や代謝産物は同定されなかった。このことは、腸内細菌群や代謝産物群が複合的にメトトレキサートの消化管傷害を防いでいることを示唆しており、上記の結果を合わせて論文投稿中である。

Strategy for Future Research Activity

これまでには、大腸の腸内細菌叢解析とメタボローム解析を行ってきたが、得られた候補細菌群・候補代謝物はメトトレキサートの消化管傷害を防ぐことができなかった。このことは、腸内細菌群や代謝産物群が複合的にメトトレキサートの消化管傷害を防いでいることを示唆している。しかし、小腸の腸内細菌叢解析を行えば、メトトレキサートの消化管傷害を防ぐ腸内細菌群を同定できる可能性はある。

Research Products

• [Presentation] Dietary Factors Modulate Gastrointestinal Adverse Effects of Methotrexate. (2018)
  • Author(s): Higuchi T, Yoshimura M, Oka S, Kawasaki A, Warabi E, Mizuno S, Ono M, Takahashi S, Tohma S, Tsuchiya N, Furukawa H.
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 食餌によるメトトレキサート毒性の増強 (2018)
  • Author(s): 樋口貴士,吉村美郁,岡笑美,川崎綾,蕨栄治,水野聖哉,小野栄夫,高橋智,當間重人,土屋尚之,古川宏
  • Organizer: 第22回腸内細菌学会