2018 Fiscal Year Research-status Report

肝臓X受容体を介した非アルコール性脂肪性肝炎と心臓血管疾患をつなぐ臓器連関の解明

Research Project

Project/Area Number	18K10993
Research Institution	Okayama University
Principal Investigator	渡辺彰吾岡山大学, 保健学研究科, 准教授 (20548341)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2022-03-31
Keywords	NASH / SHRSP5 / 心筋梗塞 / 動脈硬化 / 胆汁酸
Outline of Annual Research Achievements	非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)では、肝臓が担う脂質や糖などの栄養代謝の異常を介して、動脈硬化を悪化させ、心臓や血管にまで重篤な悪影響を及ぼす。本研究では、肝臓疾患であるNASHと心臓・血管疾患をつなぐ「臓器連関」を解明し、効果的な先制的治療法を見出すため、肝臓や血管などに発現している肝臓X受容体(LXR)に着目した。このLXR活性は一度形成されたアテローム性脂肪沈着巣からコレステロールを引き抜き、動脈硬化を退縮させる革新的な効果が期待されているが、脂質合成系遺伝子(SREBP1c)も誘導して、肝臓の脂質沈着をさらに悪化させる欠点がある。本研究では、この欠点を克服するため、目的1：胆汁酸によるSREBP1c活性の抑制効果と目的2：SREBP1cを活性させないLXR活性の新規リガンド候補であるウアバゲニンの効用について、申請者らが所有する特殊なNASH-心筋梗塞発症モデル(SHRSP5/Dmcrラット)を使用して検討する。H30年度は、本研究で使用しているSHRSP5ラットの胆汁酸基礎代謝について調べ、血中および肝臓中の胆汁酸上昇にともなって、肝線維化、動脈の脂質沈着、心筋梗塞が悪化することを証明し、Int J Exp pathに掲載された。H31年度は、名古屋大学と共同で詳細な胆汁酸のLC-MS/MS分析に加えて、東北大学よりウアバゲニンの提供を受け、計画通り実験を開始する予定である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 当初の研究仮説と概ね同様の実験結果が得られ、研究計画を変更する必要がなかったため。
Strategy for Future Research Activity	当初の予定を早め、LXRの新規リガンドの候補であるウアバゲニンを同様に低用量、高用量投与し、そのリガンド活性がSREBP1cを活性化させず、動脈硬化を退縮、心筋梗塞を改善し、かつ肝臓の脂肪蓄積を悪化させないことを確認する。
Causes of Carryover	予定よりも実験が順調に進み、追加実験の必要がなくなり、余剰金額が生じた。しかしながら、次年度は、名古屋大学との共同研究で、LC-MS/MSを使用した詳細な胆汁酸分析ができるようになったため、その費用に充てる予定である。