2019 Fiscal Year Research-status Report

ミトコンドリアストレス応答を介して寿命を延伸する化合物の同定と作用機序解明

Research Project

Project/Area Number	18K10998
Research Institution	Osaka City University
Principal Investigator	中台枝里子 (鹿毛枝里子) 大阪市立大学, 大学院生活科学研究科, 教授 (40453790)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords	寿命 / 線虫 / 医薬品化合物
Outline of Annual Research Achievements	ミトコンドリアストレス応答活性化と長寿が密接に関わることが線虫やマウスを用いた研究から明らかとなってきた。ヒト抗老化の標的として「ミトコンドリアストレス応答」を制御する介入が有効である可能性が考えられるが、当該作用を期待できる化合物はほとんどされていない。本研究の目的は、ミトコンドリアストレス応答を介して寿命延伸効果を発揮する食品化合物または疾病予防などに用いられる医薬品化合物を同定することである。目的の達成のため、以下の戦略をとった。まず１）線虫を用いてミトコンドリアストレス応答を活性化する化合物をスクリーニングした結果、複数の医薬品化合物を同定した。ヒット化合物は高血圧治療薬、狭心症治療薬、局所麻酔薬など多岐にわたった。経口薬をコンセプトとしているため、局所麻酔薬は除外した。２）ヒット化合物について線虫を用いた生存分析を行った結果、線虫の寿命を延伸させる化合物を１種類選別した。３）化合物の標的となる生体内経路を同定した。具体的には、当該医薬品の主作用の標的タンパク質を介して寿命延伸効果を発揮することが示唆された。４）ヒト培養細胞で検証した結果、当該医薬品を培地に添加することにより、ヒト培養細胞においてもミトコンドリアシャペロンが誘導されることが明らかとなった。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 当初計画１）線虫を用いたミトコンドリアストレス応答を活性化する化合物をスクリーニング、２）寿命延伸効果の評価、３）化合物の標的となる生体内経路の同定、４）ヒト培養細胞における検証、について、現在までに３）までをおおむね達成しており、４）についても目処が立っているため。
Strategy for Future Research Activity	当初計画通り、ヒット医薬品化合物について、線虫で得られた知見を哺乳類細胞で検証する。具体的には、ミトコンドリアストレス応答の誘導有無の検証、化合物の標的タンパク質の同定、を行う。
Causes of Carryover	スクリーニングが予定よりも順調に進んだため、次年度使用額が生じた。次年度スクリーニング以降の実験に使用する計画である。