2020 Fiscal Year Research-status Report
酸化脂肪酸による細胞死誘導機構の解明とネットワークモデルの構築
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18K11001
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| Research Institution | Seikei University |
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Principal Investigator |
井内 勝哉 成蹊大学, 理工学部, 助教 (40553847)
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2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 脂質過酸化 / 細胞死 / 不良タンパク質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
不飽和脂肪酸は生体膜リン脂質成分としての役割だけでなく，遊離されて細胞内で多様な機能物質に変化する。ドコサヘキサエン酸，エイコサペンタエン酸，アラキドン酸などの多価不飽和脂肪酸は，酵素的・非酵素的反応を介して酸化され，細胞内シグナル伝達経路のメディエーターとして機能する。また，酸化された脂肪酸（酸化脂肪酸）は，その構造の差異や量により炎症性疾患に関わる生体内の反応を正と負の両方に制御する。細胞内の炎症性のシグナル経路への作用に加えて，近年，細胞生存と細胞死といった細胞運命を制御する酸化脂肪酸の存在が注目を浴びている。また，虚血性再灌流障害や神経変性疾患などの種々の疾患において，その脂質過酸化を介した細胞死の関与が確認されているが，その細胞死の意義やシグナル経路は未解明である。
そこで，本研究では生体膜の脂質過酸化を介した細胞死を明らかにするため，脂肪酸や酸化脂肪酸を用いた実験に加え，脂質過酸化の誘導剤（tert-ブチルヒドロペルオキシド）や阻害剤を用いた実験を実施した。さらに，神経変性疾患における脂質過酸化の関与を確かめるため，脂質過酸化を介した細胞死における不良タンパク質を調査した。
tert-ブチルヒドロペルオキシド処理した培養細胞において，脂質過酸化を介した細胞死が誘導された。フェロトーシス阻害剤であるα-トコフェロール，フェロスタチン，ディフェロキサミン前処理により，その細胞死が抑制された。また，α-トコフェロールの細胞内への取り込みを高めることで，フェロトーシス抑制活性が増強する可能性を見出した。さらに，tert-ブチルヒドロペルオキシドや酸化脂肪酸で処理した細胞内において，不良タンパク質の量が増加した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
培養細胞を用いた実験から，脂質過酸化によって引き起こされる細胞死において重要ないくつかの知見を得た。特に，生体膜を酸化する薬剤および酸化脂肪酸で処理した培養細胞内において，不良タンパク質量の増加が確認された。これらは，細胞内における酸化脂質量の増加とタンパク質の恒常性破綻との相関関係を示す結果である。したがって，おおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに，不飽和脂肪酸の酸化物質によって誘導させる細胞死，脂質過酸化を介した細胞死，NRF2活性化に関する研究結果を得ている。それらの関係性を視覚的にとらえるために，細胞内小器官に注目したネットワークモデルの構築を試みる。
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| Causes of Carryover |
研究内容および発表予定を変更したため，次年度使用額が生じた。論文および学会などの研究成果を発表する費用として使用する。
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