オレキシン２型受容体作動薬による代謝リズム調節機構の解明

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K11014
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 福住 昌司 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (10750002)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 櫻井 勝康 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 助教 (70507920) ; 斉藤 毅 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 助教 (80609933) ; 入鹿山 容子 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 研究員 (90312834)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: オレキシン受容体作動薬

Outline of Annual Research Achievements

これまでの研究で、研究代表者らはオレキシン受容体作動薬：YNT-185の末梢投与により、高脂肪食負荷マウスの代謝異常を抑制することを発見した(体重、血漿中の中性脂肪増加の抑制を確認)。オレキシンシグナルは日内変動を示し、生体リズムの発現・制御に関わっていることからリズムに則した脳内オレキシンシグナルの活性化は代謝リズムを整える可能性が考えられた。
本年度は高脂肪食負荷による代謝リズム異常を示すマウスにYNT-185を異なる時間帯で投与し、抗肥満効果を指標として時間依存的な効果の違いを検討した。野生型マウスに対し高脂肪食を1週間与え、同期間に一日一度ZT6に、YNT-185 40 mg/kgあるいは対照溶媒を、マイクロインジェクターを用いて腹腔内投与し、体重および摂食量を測定した。その結果、YNT-185には高脂肪食条件下において体重増加の抑制作用が認められた。また、これに伴い摂食量の減少が観察された。投与期間終了後に組織を回収し、重量を測定したところ、肝臓、腓腹筋、褐色脂肪組織では両群に差は見られなかったものの、皮下脂肪組織では減少傾向がみられ精巣上体周囲脂肪織では有意な減少がみられた。
同様の実験を暗期ZT18の投与で行ったところ、上記の薬理効果は認められなかった。
したがって、YNT-185の薬理作用には時間依存性が示唆された。それぞれの時間でYNT-185を腹腔内投与し、血漿内、脳内のYNT-185レベルを測定した結果、薬理効果と相関したYNT-185レベルの増加傾向が見られたことから、YNT-185の薬理効果の時間依存性は血管内、脳内への吸収が関与していることが示唆された。YNT-185の末梢投与は少なくとも摂食量の抑制を介して、末梢における脂肪蓄積を減少させることで、高脂肪による体重増加を抑制することが示唆された。また、こうした薬理作用には時間依存性があることが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究代表者らはオレキシン受容体作動薬：YNT-185の末梢投与により、高脂肪食負荷マウスの代謝異常を抑制することを発見した(体重、血漿中の中性脂肪増加の抑制を確認)。オレキシンシグナルは日内変動を示し、生体リズムの発現・制御に関わっていることからリズムに則した脳内オレキシンシグナルの活性化は代謝リズムを整える可能性が考えられた。

Strategy for Future Research Activity

１．YNT-185の抗肥満効果が認められた投与時間のプロトコールで、摂餌量、行動量、基礎代謝量を時系列で観察し、摂餌時間、自発運動パターンに対するYNT-185の効果を調べる。２．YNT-185の抗肥満効果を示す標的部位を明らかにすることを目的として、脳内の候補領域を探索・同定する。具体的には、高脂肪食負荷マウスの体重減少に最も有効であった投与時間であるZT6に、YNT-185投与群と対照溶媒投与群の脳で、神経活動のマーカーであるFos蛋白質の発現を比較するためにFosマッピングを行う。

Causes of Carryover

コロナウイルス感染症拡大の影響で、予定していた出張等が困難となり、繰り越すこととなった。次年度は出張だけでなく消耗品に使用し、研究を遂行する。

Research Products

• [Journal Article] Essential structure of orexin 1 receptor antagonist YNT-707, Part IV: The role of D-ring in 4,5-epoxymorphinan on the orexin 1 receptor antagonistic activity. (2019)
  • Author(s): Saitoh T, Seki K, Nakajima R, Yamamoto N, Kutsumura N, Nagumo Y, Irukayama-Tomobe Y, Ogawa Y, Ishikawa Y, Tanimura R, Yanagisawa M, Nagase H.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Lett. Volume: 29 Pages: 2655 2658
  • DOI: doi: 10.1016/j.bmcl.2019.126893
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Essential structure of orexin 1 receptor antagonist YNT-707, Part III: Role of the 14-hydroxy and the 3-methoxy groups in antagonistic activity toward the orexin 1 receptor in YNT-707 derivatives lacking the 4,5-epoxy ring. (2019)
  • Author(s): Yamamoto N, Ohrui S, Okada T, Saitoh T, Kutsumura N, Nagumo Y, Irukayama-Tomobe Y, Ogawa Y, Ishikawa Y, Watanabe Y, Hayakawa D, Gouda H, Yanagisawa M, Nagase H.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Volume: 27 Pages: 1747 1758
  • DOI: doi: 10.1016/j.bmc.2019.03.010.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] In vitro and in vivo pharmacology of small-molecule orexin agonists for treatment of narcolepsy (2019)
  • Author(s): 1.Namekawa Y, Irukayama-Tomobe Y, Ishikawa Y, Yamaguchi T, Ogawa Y, Nemoto T, Tanaka H, Yamamoto H, Tito Akindele, Saitoh T, Nagase H, Yanagisawa M
  • Organizer: Tsukuba Global Science Week
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Essential structure of orexin 1 receptor antagonist YNT-707 (2019)
  • Author(s): 2.Ohrui S, Yamamoto N, Okada T, Yata M, Saitoh T, Kutsumura N, Nagumo N, Irukayama-Tomobe Y, Ishikawa Y, Ogawa Y, Watanabe Y, Hayakawa D, Gouda H, Yanagisawa M, Nagase H.
  • Organizer: 27th International Society of HeterocyclicChemistry Congress ROHM Theatre Kyoto & Miyakomesse
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Discovery of Novel Orexin Receptor Antagonist with 1,3,5-Trioxazatriquinane Skeleton (2019)
  • Author(s): 3.Amezawa M, Horiuchi J, Saitoh T, Ogawa Y, Ishikawa Y, Irukayama Y, Hasegawa E, Hayakawa D, Watanabe Y, Nagumo Y, Yamamoto N, Kutsumura N, Gouda H, Sakurai T, Yanagisawa M, Nagase H.
  • Organizer: The 27th French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry Hotel Leopalace Hakata