Effects of Melatonin Brain Metabolites on Restoring Age-Related Long-Term Memory Impairment and its Application to Human Health Foods

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K11016
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 服部 淳彦 東京医科歯科大学, 教養部, 教授 (70183910)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: AMK / AFMK / メラトニン / 学習 / 長期記憶 / 物体認識試験 / マウス

Outline of Annual Research Achievements

高齢者の記憶力の低下は、社会全体のQOLの低下につながるため、その予防や改善のための機能性食品の開発は喫緊の課題である。メラトニンは「夜の時刻情報の伝達物質」として生体リズム(睡眠相)を制御する作用が知られているが、この作用以外に抗酸化物質としての性質が明らかとなり、現在、抗加齢ホルモンとして注目されている物質である。メラトニンは脳内では、主にN-acetyl-N-formyl-5-methoxykynuramine(AFMK)を経てN-acetyl-5-methoxykynuramine (AMK)に代謝される。そこで、メラトニン、AFMKやAMKの学習・記憶に対する効果をマウスを用いて調べたところ、AMKに強力な長期記憶誘導効果を持つことを見出した(米国特許取得：Patent No. US 10,266,482)。また、加齢により長期記憶形成能力が低下した老齢マウスにおいて、AMKの効果を確かめたところ、単回投与でも失われた長期記憶力を回復できることを明らかにし、2021年には生理学分野では世界でトップレベルの国際科学雑誌であるJournal of Pineal Research ( IF=13.0 )に報告した。本研究の最大の目的は、ヒトへの展開の基盤を作ることにある。そのために、まずはAMKの含有量の多い食材を探索した。通常の食品に加えてハーブ類や嗜好食品など150種類を超える食材を対象に、LC/MS/MSを用いて測定を行った。次にマウスを使って投与方法の検討を行った。これまで行ってきた腹腔内投与だけでなく、塗布や経口投与を行い、有効な投与方法を比較した。また、AMKによる長期記憶誘導効果の持続時間や最小有効濃度を明らかにした。さらに、AMKの有効な投与タイミングを決定するために、学習を行う前後の様々なタイミングで投与し、長期記憶が形成される有効時間を決定した。

Research Products

• [Journal Article] 睡眠とメラトニン (2023)
  • Author(s): 服部淳彦
  • Journal Title: Anti-Aging Medicine Volume: 19 Pages: 6-11
• [Journal Article] ゾウリムシの遊泳行動の日周および概日変化とメラトニンの影響 (2023)
  • Author(s): 丸岩美結, 丸山雄介, 服部淳彦
  • Journal Title: 東京医科歯科大学教養部研究紀要 Volume: 53 Pages: 35-42
• [Journal Article] Physiological consequences of space flight, including abnormal bone metabolism, space radiation injury, and circadian clock dysregulation: Implications of melatonin use and regulation as a countermeasure (2022)
  • Author(s): Hirayama Jun、Hattori Atsuhiko、Takahashi Akihisa、Furusawa Yukihiro、Tabuchi Yoshiaki、Shibata Masahiro、Nagamatsu Aiko、Yano Sachiko、Maruyama Yusuke、Matsubara Hajime、Sekiguchi Toshio、Suzuki Nobuo
  • Journal Title: Journal of Pineal Research Volume: 74 Pages: -
  • DOI: 10.1111/jpi.12834
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Functional analysis of a matrix peptide involved in calcification of the exoskeleton of the kuruma prawn, Marsupenaeus japonicus (2022)
  • Author(s): Sekimoto Aika、Ohira Tsuyoshi、Shigematsu Atsushi、Okumura Takuji、Mekuchi Miyuki、Toyota Kenji、Mishima Hiroyuki、Kawamura Ryoya、Hatano Kaito、Kawago Umi、Kitani Yoichiro、Sekiguchi Toshio、Amornsakun Thumronk、Hirayama Jun、Hattori Atsuhiko、Matsubara Hajime、Suzuki Nobuo
  • Journal Title: Aquaculture Volume: 559 Pages: 738437～738437
  • DOI: 10.1016/j.aquaculture.2022.738437
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Osteoclastic and Osteoblastic Responses to Hypergravity and Microgravity: Analysis Using Goldfish Scales as a Bone Model (2022)
  • Author(s): Yamamoto Tatsuki、Ikegame Mika、Furusawa Yukihiro、Tabuchi Yoshiaki、Hatano Kaito、Watanabe Kazuki、Kawago Umi、Hirayama Jun、Yano Sachiko、Sekiguchi Toshio、Kitamura Kei-ichiro、Endo Masato、Nagami Arata、Matsubara Hajime、Maruyama Yusuke、Hattori Atsuhiko、Suzuki Nobuo
  • Journal Title: Zoological Science Volume: 39 Pages: 388-396
  • DOI: 10.2108/zs210107
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hydroxylated benzo[c]phenanthrene metabolites cause osteoblast apoptosis and skeletal abnormalities in fish (2022)
  • Author(s): Suzuki Nobuo、Honda Masato、Sato Masayuki、Yoshitake Shuhei、Kawabe Kimi、Tabuchi Yoshiaki、Omote Toshiki、Sekiguchi Toshio、Furusawa Yukihiro、Toriba Akira、Tang Ning、Nagato Edward G.、Zhang Lulu、Srivastav Ajai K.、Amornsakun Thumronk、Hirayama Jun、Hattori Atsuhiko、Hayakawa Kazuichi
  • Journal Title: Ecotoxicology and Environmental Safety Volume: 234 Pages: 113401～113401
  • DOI: 10.1016/j.ecoenv.2022.113401
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] メラトニンとアンチエイジング (2023)
  • Author(s): 服部淳彦
  • Organizer: 日本抗加齢医学会 講習会
  • Invited
• [Presentation] メラトニン－睡眠と記憶 (2022)
  • Author(s): 服部淳彦
  • Organizer: 第13回抗加齢内分泌研究会
  • Invited
• [Presentation] 長期記憶誘導作用を持つメラトニン代謝産物AMKの加齢変化と記憶関連因子に与える影響. (2022)
  • Author(s): 渡辺数基, 丸山雄介, 服部淳彦
  • Organizer: 第41回日本認知症学会
• [Presentation] 長期記憶誘導作用を持つメラトニン代謝産物AMKの連続投与による記憶形成能への影響. (2022)
  • Author(s): 丸山雄介, 渡辺数基, 服部淳彦
  • Organizer: 第41回日本認知症学会
• [Presentation] 長期記憶を誘導するメラトニン代謝産物AMKはキンギョの脳における記憶形成関連因子を促進する. (2022)
  • Author(s): 榊原和眞, 渡辺数基, 丸山雄介, 服部淳彦
  • Organizer: 第46回日本比較内分泌学会大会及びシンポジウム
• [Presentation] キンギョにおける学習・記憶試験 Object Recognition Test(ORT)の確立 (2022)
  • Author(s): 毛利有沙, 田中美咲妃, 渡辺数基, 丸山雄介, 服部淳彦
  • Organizer: 第46回日本比較内分泌学会大会及びシンポジウム
• [Presentation] がんの骨浸潤時に上昇する低酸素誘導因子HIFによる破骨細胞の調節機構－キンギョの再生鱗を用いて－ (2022)
  • Author(s): 飯田穀, 福井宏明, 丸山雄介, 渡辺数基, 鈴木信雄, 服部淳彦
  • Organizer: 第46回日本比較内分泌学会大会及びシンポジウム
• [Presentation] Effects of social isolation in crickets Gryllus bimaculatus. (2022)
  • Author(s): 寺尾寛太, 神前裕, 丸山雄介, 服部淳彦, 松本幸久
  • Organizer: 動物心理学会 第82回大会
• [Presentation] 高純度次亜塩素酸水がマウスの糖代謝に与える影響の解明 (2022)
  • Author(s): 渡辺数基, 丸山雄介, 三上理沙子, 駒津匡二, 服部淳彦, 荒川真一
  • Organizer: 日本機能水学会第20回学術大会
• [Presentation] 社会的隔離が連合学習や報酬への応答に与える影響. (2022)
  • Author(s): 寺尾勘太, 神前裕, 服部淳彦, 松本幸久.
  • Organizer: 日本動物学会第93回早稲田大会
• [Presentation] 老齢マウスにおける内因性のメラトニン代謝産物AMKの変化と加齢に伴う記憶関連遺伝子の網羅的解析. (2022)
  • Author(s): 渡辺数基, 丸山雄介, 服部淳彦
  • Organizer: 第22回日本抗加齢医学会総会
• [Presentation] 特異的に浅海に棲むマシコヒゲムシ Oligobrachia mashikoiの生息状況及び光環境への適応. (2022)
  • Author(s): 小木曽正造, 渡辺数基, 三宅裕志, 丸山雄介, 平山順, 服部淳彦, 関口俊男, 端野開都, 木谷洋一郎, 渡部雪菜, 松原創, 笹山雄一, 鈴木信雄.
  • Organizer: 日本動物学会第93回早稲田大会
• [Presentation] 能登半島九十九湾に生息するアカテガニ（Chiromantes haematocheir）の幼生の生理・生態学的研究. (2022)
  • Author(s): 川村龍矢, 馬久地みゆき, 豊田賢治, 小木曽正造, 渡部雪菜, 永見新, 丸山雄介, 服部淳彦,平山順, 柳井清治, 松原創, 鈴木信雄
  • Organizer: 日本動物学会第93回早稲田大会