骨格筋の可塑性の制御におけるJMJD1Aとエピゲノムの役割解明

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K11069
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 榊原 伊織 東京大学, 先端科学技術研究センター, 助教 (50734662)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 骨格筋 / エピゲノム

Outline of Annual Research Achievements

ヒストンH3の9番目のジメチル化リジン(H3K9me2)は転写の抑制マークとして知られており、H3K9me2が脱メチル化酵素により脱メチル化されることでその座位の遺伝子の発現が活性化される。H3K9me2の脱メチル化酵素JMJD1Aは熱産生、性決定、肥満など様々な生理機能を担う。骨格筋の肥大および、ファイバータイプ 制御におけるJMJD1Aとエピゲノム変化との関係を解明する為に、Jmjd1a欠損マウスの解析を行った。Jmjd1a欠損マウスは腓腹筋、および、前脛骨筋の重量が低下し、筋萎縮が起こること、および、トレッドミル検査による持久運動機能も低下することを見出した。そこで、骨格筋の組織学的解析を行ったところ、筋線維の横断面積も低下することが明らかとなった。さらに、骨格筋のRNA-seqによるトランスクリプトーム解析を行い、原因となる遺伝子群の同定を試みたところ、 Fbxo32などのタンパク質分解に関わる遺伝子の発現が上昇することが明らかとなったため、タンパク質分解の亢進が筋萎縮の原因であることが示唆された。骨格筋の表現型の原因臓器を特定するために、筋線維特異的にCre リコンビナーゼを発現するHSA-CREトランスジェニックマウスとJmjd1a floxマウスを掛け合わせ、 筋線維特異的Jmjd1a欠損マウスを作製した。しかしながら、筋線維特異的Jmjd1a欠損マウスはJmjd1aの発現量が５０％ほどしか低下しておらず、不完全なノックアウトしかできないことが明らかになった。そこで、新しくJmjd1afloxマウスを作製し、HSA-Creトランスジェニックマウスと掛け合わせ、新しく骨格筋特異的Jmjd1a欠損マウスを作製している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定では骨格筋特異的なJmjd1a欠損マウスの解析を終えているはずだったが、予想外にJmjd1aを完全に欠失させることができなかった。しかしながら、そのバックアップとして新規のJmjd1a floxマウスの作製を開始したため、遅れを取り戻せる。

Strategy for Future Research Activity

新規に作り直したJmjd1a floxマウスの骨格筋における解析を行う。

Causes of Carryover

すでに所有していたHSA-cre; Jmjd1a floxマウスはJmjd1aの欠失が不完全であったため、予定していた解析を次年度にずらしたため。
本年度に新しいHSA-cre; Jmjd1a floxマウスを用いて、予定していた解析を行う。