2021 Fiscal Year Annual Research Report
Transomic analysis of NAD+ metabolism
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18K11072
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| Research Institution | Shimane University |
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Principal Investigator |
原 伸正 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 講師 (20284028)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | NAD+ / Nampt / sirtuin |
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| Outline of Annual Research Achievements |
認知症、ガン、糖尿病などの加齢性疾患がさまざまな臓器のNAD+ レベルの減少と関連し、NAD+ レベルを増加させ、長寿に関わるとされるNAD+ 依存性脱アセチル化酵素サーチュイン（SIRT）を活性化することがこれら疾患の予防および治療に有益であると考えられている。そのため細胞内NAD+ 濃度（[NAD+]）制御の機序解明は重要である。本研究においては、NAD+ 合成・分解酵素活性、NAD+ 合成・分解速度、[NAD+]の階層でのトランスオミクス解析を行い、[NAD+]調節におけるNAD+ 合成・分解酵素の関与を定量的に解析し、[NAD+]の調節機序を明らかにすることを目的とした。
様々な哺乳動物株化培養細胞および初代培養細胞を用いて、[NAD+]は細胞の種類が異なっても400-700μMと比較的一定に保たれること、NAD+ 合成の律速酵素であるNampt活性の高低に関わらずNAD+合成速度および[NAD+]は狭い範囲に保たれること、合成速度と分解速度はつり合うことを明らかにした。さらにNamptの発現を強制的に増加させても、NAD+ 合成速度は比例して増加せず、さらに分解速度も同程度に増加すること、結果として[NAD+]は顕著に増加しないことを明らかにした。さらに最終年度では、SIRT1の代表的な標的タンパク質と報告されてきた特定のヒストンのアセチル化レベルが必ずしも細胞内のSIRT1活性を反映するものではなく、[NAD+]のSIRT1活性への影響の検討には、SIRT1遺伝子ノックアウトによりアセチル化が著増するタンパク質を用いた解析が必須であることを明らかにした。
本研究においてNAD+ 合成と分解が緊密に連関することを見出したが、その連関のメカニズムが解明できれば、[NAD+]を増加させSIRTを活性化すること、従って加齢性疾患の予防および治療につながるものと期待される。
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