2021 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation and application to treatment of the mechanism of intestinal regeneration dysfunction cased by high-fat diet intake and psychological stress ical stress and its application to treatment
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18K11120
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
野村 さやか 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 薬理学, 助教 (20791651)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 泰司 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 生化学, 教授 (10505267)
石塚 俊晶 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 薬理学, 教授 (30399117)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 腸管炎症 / LPS / ミクログリア / LXR / オルガノイド / 分子状水素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
従来の疫学的研究および動物モデルを用いた検討により、高脂肪食の摂取および精神的ストレスは、腸管再生機能を障害することにより炎症性腸疾患の増悪に関連している可能性が示唆されている。最近、我々は、ヒトiPS細胞由来腸管幹細胞へのTNF(高脂肪食摂取により脂肪細胞から過剰分泌される炎症性サイトカイン)刺激が炎症応答に重要な細胞内蛋白質複合体であるインフラマソームの活性化を促し、腸管上皮細胞への分化を低下させることを見出した。一方、核内受容体Liver X receptor (LXR)のアゴニスト投与がDSS誘発性腸炎マウスの腸管障害を改善させることが報告されている。今回、我々は、ミクログリア細胞へのTNFおよびLPS(精神的ストレスによる腸内細菌叢の乱れにより増加が報告されている)刺激時にLXRリガンドを前添加し、インフラマソーム活性化に与える影響を検討した。その結果、LXRリガンドはミクログリア細胞におけるIL-1β, NLRP3, ASCの発現量を減少させたことから、インフラマソームの活性化を抑制することが示唆された。また近年、分子状水素によるフリーラジカル除去が抗炎症・抗腫瘍作用を示すことが報告されている。我々は水素飲料が腸管でのインフラマソーム活性化を抑制し、腸管炎症を改善する可能性があることに着目した。高脂肪食で飼育した老化促進マウスに分子状水素を投与したことによる、小腸でのインフラマソーム活性化の変化や腸管発生への影響をin vivo、オルガノイドを用いたin vitro実験により解析した。その結果、分子状水素は加齢や肥満による相乗的な腸管炎症を緩和し、腸管組織再生能を向上させることが示唆された。
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