2021 Fiscal Year Research-status Report
エネルギー代謝変化は心臓のメカノエナジェティクスを変えて心不全治療へと導く
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18K11125
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| Research Institution | Gihu University of Medical Science |
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Principal Investigator |
小畑 孝二 岐阜医療科学大学, 薬学部, 准教授 (40378229)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高木 都 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (00033358)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 心臓 / エネルギー代謝 / 収縮 / 酸素消費 / エネルギー効率 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の最終的な到達目標は、心臓のエネルギー代謝を変えることで、左心室の収縮や拡張といった心機能を調節することはできるか、つまりエネルギー代謝の異常が心臓病を引き起こす原因となるかを明らかにすることである。平常時、心臓のエネルギー産生における代謝基質は脂肪酸が70%程度であるが、心不全などの病的心臓では、脂肪酸からグルコースへとその割合が変わることが知られている。本研究では、高血圧による圧負荷のみで心不全に至る自然発症高血圧ラット（SHR）と、同系統で肥満と糖尿病を発症するSHR/NDmc-cp（CP）の心臓のエネルギー代謝をメタボローム解析により比較した。また、近年、心臓のエネルギー代謝の調節に関与することが報告されているスペルミジン（SP）をそれらの病態モデルラットに慢性投与した効果についても検討した。その結果、左心室重量比ではCP+SP群で増大しており、SPは心不全への移行を促進あるいは悪化させている可能性が示唆された。心筋組織のメタボローム解析の結果、ヒートマップでは各群間でかなり違いがみられた。具体的には、中心炭素代謝におけるグルコース代謝経路でGlucose 6-phosphate（G6P）およびFructose 1,6-diphosphate （F1,6P）は、正常群であるWKY群に比べ、SHR群およびCP群で明らかに増大していることが示された。しかし、データ量が膨大であり、現在詳細に解析中である。また、それらに関わる遺伝子発現やタンパク質量や酵素活性等の生化学的解析や、組織科学的な解析も進めていく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
SHRおよびSHR/NDmc-cp（CP）ラットの体重変化や血圧変化などのデータを採取し、心筋組織をメタボローム解析に外注し、その結果のデータを得ることができた。しかし、当初の予定ではラット摘出心臓の血液交叉灌流実験を行った後の心筋組織を、メタボローム解析に用いる予定であったが、メタボローム解析に影響が出るとのことで、心臓のメカノエナジェティクスデータの採取は行うことができなかった。メタボローム解析結果は、膨大なデータであるため解析に時間を要する。本年度中に解析を済ませて、次のステップに移行するつもりでいたが、申請者本人の所属先の異動があり、また新型コロナウイルス感染症蔓延のため昨年に引き続き、様々なことが制限されたため、研究に関してすべてが思うようにできず、研究費の使用もできなかった。そこで、昨年に引き続き、本年度の研究の進行は諦め、延長の申請を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在も研究を進めるのは厳しい状況である。しかし、メタボローム解析の結果の詳細な検討を行い、高血圧と脂質代謝異常による心臓のエネルギー代謝の変化に関わる代謝系や酵素系を見出す。また、動物の購入や実験ができる準備が整えば、モデル動物を購入し、ラット摘出心臓の血液交叉灌流実験を行う。左心室メカノエナジェティクス解析により、収縮性や酸素消費との関わりを検討する。最終的に、左心室メカノエナジェティクス解析の結果とメタボローム解析の結果を組み合わせることで、新たな展開が開かれることを目指す。さらに、心筋の病理標本、血漿、心筋組織サンプルを用いて、組織学的および生化学的に解析を行うことで、分子レベルでの解析も同時に進めていく予定である。
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| Causes of Carryover |
令和２年度より、申請者本人が岐阜大学医学部から岐阜医療科学大学薬学部薬学科へと所属先の異動があったため、昨年度は延長の申請を行った。しかし、本年度も新型コロナ蔓延の影響等もあり、研究体制や実験動物等、準備に相当な時間を要する状況である。次年度も引き続き、厳しい状況が想定されるが、研究が完全に停止しないように、できる範囲のことを始めたいと思っている。メタボローム解析結果の検討は時間のあるときに徐々に進めていく予定である。また、大きな実験機器は移動させたが、消耗品などの準備を始めたい。さらに、組織切片を作成するために機器を他大学から移管することができた。これまで行なった実験での組織標本が保存してあるので、組織学的な解析から行うことが可能となった。また、PCRやタンパク質発現の生化学的な解析も可能と考えられる。そのような研究から進めていくために研究費を使用していく予定である。
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