生活習慣病の発症に対する肝内脂肪蓄積の直接的影響とそのメカニズムに関する検討

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K11132
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 福本 真也 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (90381996)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 肝内脂肪量 / 内臓脂肪 / 2型糖尿病 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / キサンチン酸化還元酵素 / CKD / 生活習慣病

Outline of Annual Research Achievements

初年度（2018年度）は主に非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）あるいは肝内脂肪蓄積量と2型糖尿病（T2DM)との直接的関係について横断的に検討を行った。2018年度の検討から、T2DMの併存や発症リスクとNAFLDとの関連は直接的でなく内臓脂肪蓄積を介したものであることが示唆され、更に、肝内脂肪蓄積は内臓脂肪蓄積との相互作用を介してT2Dに関連することが示唆された。
上記の検討を基に2019年度では、横断研究の項目中、NAFLDや生活習慣病と関連する新規因子の探索として、NAFLDがT2DMを発症させる原因物質の候補の1つとして血漿中キサンチン酸化還元酵素（XOR）活性を検討した。任意期間中の健診レジストリからアルコール多飲者、血糖降下薬や尿酸降下薬内服者を除いた142名を対象として。インスリン抵抗性（HOMA-R≧2.5）に対するNAFLDの関連性を多変量ロジスティック解析にて検討した。インスリン抵抗性に対してNAFLDは内臓脂肪面積と独立した説明因子であったが、XOR活性を同解析モデルに投入するとNAFLDの関連性が消失し、XOR活性が説明因子として示された。このことから、NAFLDでは肝内のXOR活性を介してインスリン抵抗性を惹起し、内臓脂肪蓄積によるインスリン抵抗性と合わさって糖尿病発症の要因となる可能性が示唆された。
長期目標であるコホート研究については、2015-2016年度にエントリーした対象者のフォローアップデータの回収を順次開始した。3年後以上の再診率がまだ低いため、2020年度までデータ回収を継続する。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

横断研究項目については概ねタイムスケジュールに沿った進捗であるが、コホート研究については、3年後以上の再診率がまだ低いため、2020年度までデータ回収を継続する必要がある。

Strategy for Future Research Activity

横断研究については、症例数を増やして解析を継続する。
コホート研究に関しては、2015-2016年度にエントリーした対象者の3年後以上の再診率がまだ低いため、2020年度までデータ回収を継続する。また、解析対象者数が目標よりも少ない場合は、エントリー期間の延長等の研究計画修正も考慮に入れる。

Causes of Carryover

キサンチン酸化還元酵素活性を測定している三和化学研究所との別共同研究課題と共通する対象症例が多かったため、当該研究におけるキサンチン酸化還元酵素活性の測定費を大幅に節約することができた。次年度ではこの予算を使用して、別の候補物質の探索等に有効活用する。

Research Products

• [Journal Article] Association of plasma xanthine oxidoreductase activity with blood pressure affected by oxidative stress level: MedCity21 health examination registry (2020)
  • Author(s): Yoshida S, Kurajoh M, Fukumoto S, Murase T, Nakamura T, Yoshida H, Hirata K, Inaba M, Emoto M
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 10(1) Pages: 4437
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61463-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Independent association of plasma xanthine oxidoreductase activity with serum uric acid level based on stable isotope-labeled xanthine and liquid chromatography/triple quadrupole mass spectrometry: MedCity21 health examination registry (2020)
  • Author(s): Kurajoh M, Fukumoto S, Emoto M, Murase T, Nakamura T, Ishihara T, Go H, Yamamoto K, Nakatani S, Tsuda A, Yamada S, Morioka T, Mori K, Imanishi Y, Inaba M
  • Journal Title: Clin Chem Lab Med Volume: 58(5) Pages: 780-786
  • DOI: 10.1515/cclm-2019-0199
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Insulin resistance associated with plasma xanthine oxidoreductase activity independent of visceral adiposity and adiponectin level: MedCity21 health examination registry. (2019)
  • Author(s): Masafumi Kurajoh, Shinya Fukumoto, Takayo Murase, Takashi Nakamura, Takuma Ishihara, Hirofumi Go, Kouji Yamamoto, Shinya Nakatani, Akihiro Tsuda, Tomoaki Morioka, Katsuhito Mori, Yasuo Imanishi, Masaaki Inaba and Masanori Emoto.
  • Journal Title: Int J Endocrinol Volume: eCollection 2019 Pages: 1762161
  • DOI: 10.1155/2019/1762161
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝疾患のインスリン抵抗性におけるキサンチン酸化還元酵素活性の関与 (2019)
  • Author(s): 福本真也、藏城雅文、元山宏華、森岡与明、中村敬志、村瀬貴代、庄司哲雄、絵本正憲、河田則文、稲葉雅章
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] キサンチン酸化還元酵素活性と肝脂肪化・肝硬度の関連～人間ドック受診者における検討～ (2019)
  • Author(s): 藏城雅文、福本真也、村瀬貴代、中村敬志、森岡与明、森克仁、今西康雄、絵本正憲、稲葉雅章
  • Organizer: 第6回肝臓と糖尿病・代謝研究会
• [Presentation] 人間ドック受診者におけるキサンチン酸化還元酵素活性と血圧の関連 (2019)
  • Author(s): 吉田潮、藏城雅文、福本真也、村瀬貴代、中村敬志、仲谷慎也、津田昌宏、森岡与明、森克仁、今西康雄、絵本正憲、稲葉雅章
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Non-alcoholic fatty liver disease and Insulin Resistance are associated via Xanthine Oxidoreductase Activity (2019)
  • Author(s): Fukumoto S, Kurajoh M, Nakamura T, Murase T, Kakutani Y, Yamazaki Y, Ochi A, Motoyama K, Morioka T, Shoji T, Emoto M, Inaba M
  • Organizer: American Diabetes Association 79th Scientific Sessions
  • Int'l Joint Research