2021 Fiscal Year Research-status Report
Improvement and application of universal detection system for epigenetic mutagen
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18K11661
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
杉山 圭一 国立医薬品食品衛生研究所, 変異遺伝部, 部長 (80356237)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | エピジェネティック / 化学物質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者は、これまでに真核微生物である出芽酵母が示す凝集反応を指標に、少なくとも発がんの促進に関わると予想されるエピジェネティック制御撹乱物質を検出できる可能を示している。凝集遺伝子FLO1が本凝集性に関与すること、また同遺伝子のプロモーター活性を指標としたバイオアッセイについてもそのプロトタイプは既に構築し、これら凝集性とバイオアッセイを統合したアッセイシステムを「FLO assay」と称している。
本研究課題として、DNAメチル化など特定のエピジェネティック作用特異的に応答するバイオアッセイ系の構築をFLO1プロモーターの改変の観点から実施、各種変異型FLO1プロモーターの応答性解析を進めている。検討の結果、変異型FLO1プロモーターにおいてDNA メチル化阻害剤5-Aza-2’-deoxycytidineの応答性が向上する可能性を認めたものの、その向上レベルは原型となるオリジナルなFLO1プロモーターの応答性と比較して著しく顕著な有意性を認めるまでには至らなかった。
一方、げっ歯類を用いた発がん試験で陽性報告も存在するかび毒フモニシンB1については、FLO assayを実施することで、エピジェネティックな変化を誘発するポテンシャルを見出した。さらに、フモニシンB1はIn vitroレベルではDNAメチル化酵素活性を賦活させうる可能性を、またフモニシンB1に暴露されたほ乳類動物細胞ではグローバルDNAメチル化レベルが上昇する傾向を認めた。以上の結果は、エピジェネティック制御のかく乱を発がんメカニズムに内包する可能性のある化学物質をFLO assayは検出できる可能性を示唆している。この成果は、他の化学物質も追加検討しFLO assayの妥当性検証を進めることが本研究における今後優先的にすすめるべき課題の1つであることを明確化したものと捉えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
特定の課題については一定の進捗があったとは判断するが、本課題の目的に照らした場合、現状はこの区分が妥当と判断している。
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| Strategy for Future Research Activity |
変異型FLO1プロモーターが示すエピジェネティック変異原応答性の解析にはより多面的なアプローチが必要と予想されることから、発がん予測率の向上に資することを最終目的とした本検出系への妥当性検証研究を進めることが優先課題になると考えている。
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| Causes of Carryover |
当初の計画とは異なり研究の進捗に遅延が生じていることから、研究計画の再考も考慮した上での次年度使用額の計上となる。
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