2020 Fiscal Year Research-status Report
Analysis of Pharmaceutical Characteristics of Iodinated Contrast Media and Evaluation of Enhanced X-ray Images
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18K12129
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
今井 國治 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 教授 (20335053)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤井 啓輔 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 講師 (40469937)
池田 充 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 教授 (50184437) [Withdrawn]
川浦 稚代 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 講師 (60324422)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 非イオン性ヨード造影剤 / 化学毒性 / 副作用 / 水クラスタ / マスキング効果 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本申請研究では、脳血管DSA検査を対象に、被ばく線量増幅効果を含む造影剤の副作用、造影剤の効能である造影能、DSA画像の画質について詳細な検討を行うことである。そこで本年度は、昨年度と同様、ヨード造影剤の副作用発症軽減機構について量子化学的に考察し、更なる詳細について検討した。
昨年度に行った検討は、造影剤に含まれるヨード原子前方に15個の水分子を配置し、水分子が造影剤分子に対し、どのような幾何学的配置をとるかについて検討した。その結果、水分子は、ヨード原子を取り囲むようにクラスタを形成し、ヨード原子をマスキングした。この水分子の配置は、血漿中のタンパク質や細胞膜との相互作用、つまり、疎水結合を妨げるように作用すると考えられ、「親水性側鎖がヨード原子を直接マスキングする」と言う従来の仮説に従った機構ではなく、「水クラスタによるマスキング効果によって疎水結合を阻害する」と言う新たな仮説で説明がつく。しかし、この仮説の信憑性を検証するには、水分子の数量が少なすぎると考えられるため、その量を増加させて検討することにした。検討方法としては、前回の検討で得られた結果に対し、水クラスタが存在する付近に15個の水分子を配置し、水分子の適正配置を量子論的に計算した。この操作を6回繰り返し、合計105個の水分子を用いて、造影剤分子との幾何学的関係性を検討した。水分子は、既存のクラスタと水素結合し、外観として「鳥かご状」に造影剤分子を取り囲む水クラスタを形成した。このことから、鳥かご状水クラスタの形成によって、タンパク質や細胞膜との疎水結合が阻害されると示唆した。さらに、メチル基を含む側鎖付近に、鳥かご状水クラスタの欠陥部分が存在し、ヨード原子やベンゼン環が暴露状態になっていたことから、この欠陥部分で疎水結合が生じると考えられ、これが副作用発症と何らかの関係があるのではないとも示唆した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
科研採択後、造影剤による被ばく線量増幅効果及び造影剤による副作用発症に関する検討を行ってきた。被ばく線量増幅効果については、主に、モンテカルロシミュレーションによる被ばく線量評価を行った。その際、脳血管内の造影剤量及び分布は、先行研究で検討したコンパートメントモデルと血管走行のフラクタル解析の結果に基づいて推測した。その結果、造影剤の種類や撮像方向によって、被ばく線量の増幅効果に違いが認められ、造影剤量や造影剤の広がりと深く関連していた。これはX線光子と造影剤分子との相互作用に対する衝突断面積が重要な要因であることを示唆しており、造影剤分子からの二次電子放出が被ばく線量増幅効果の支配要因であると言う我々の仮説を裏付ける解析結果となった。しかし、この結果はあくまでもシミュレーションによる結果であり、実測による結果ではない。研究計画では、今年度、実測による被ばく線量評価を行う予定であったが、コロナウィルス感染拡大に伴い、附属病院での実験ができなくなった。そのため、実測による検討は未だ実施されていない。
一方、副作用発症に関する検討では、鳥かご状の水クラスタが、造影剤分子を取り囲むように形成し、これが造影剤の疎水部分をシールドすることによって、副作用の発症が抑えられると考察した。これは科研申請段階で提案した仮説であり、その正当性を証明したことになる。さらに、この水クラスタには欠陥部分が存在し、その部分で疎水結合するのではないかとも示唆した。つまり、鳥かご状の水クラスタは完全な形状ではなく、理論的に欠陥部分を伴っていることが明らかとなり、この部分が存在する以上、副作用発症は不可避であることが示された。これらの結果は、これまでにない新たな知見であり、特筆すべき解析結果であると思われる。
以上の結果から、実測による被ばく線量評価を除けば、本申請研究は概ね順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
「研究業績」の部分で述べたように、多角形の水クラスタが鳥かご状に水素結合することにより、血漿中のタンパク質との疎水結合が抑制されることを示唆したが、実際の血漿内には、カリウム、ナトリウム、カルシウム及び塩素イオンと言った電解質が存在しており、これらの静電的な作用が、鳥かご状の水クラスタにどのような影響を及ぼすかについては明らかになっていない。そこで、次年度は、鳥かご状の水クラスタに及ぼす電解質の効果について検討する。具体的な検討方法としては、鳥かご状水クラスタの欠陥部分及びヨード原子をマスキングしている水クラスタの前方に電解質を配置し、これまでと同様、量子論的に検討し、電解質の静電的効果により、鳥かご状の水クラスタを破壊するかどうか、もしくは欠陥部分に新たなクラスタを形成するのかについて考察する。
また、「現在までの進捗状況」の部分で述べたように、コロナウィルス感染拡大に伴い、附属病院における被ばく線量の実測は行っていない。次年度では、被ばく線量評価を行うが、その具体的な測定方法については、昨年の報告書通りに行う予定で、市販の非イオン性ヨード製剤をファントム内の模擬血管に注入し、その下で、造影剤量と被ばく線量との関係を測定する。さらに、その結果とシミュレーションとの比較を行い、造影剤による被ばく線量増幅効果について詳細に検討する。
昨年度は、コロナウィルス関連で、学会が開催されなかったため、研究成果の発表取りやめや発表の機会が失われた。現在のところ、例年通り学会が開催される予定であることから、昨年度できなかった学会発表を精力的に行う予定である。さらに、今回得られた結果、特に水クラスタによるヨード原子のマスキング効果については、新たな仮説として国内だけにとどまらず、世界に向けて発信していく予定である。
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| Causes of Carryover |
計画当初では、2019年に脳血管造影検査におけるX線画像の画質と被ばく線量の関係を検討する予定であった。しかし、検討に必要である脳血管ファントムの作成に遅れが生じ、2020年初頭から、この検討を開始した。画質評価に必要となる画像については、ファントム完成直後に取得し、2019年度に共同研究者が定年退職すると言うこともあり、担当していただく画質評価については終了した。一方、被ばく線量の評価については、画質解析終了後に行う予定であったが、新型コロナウィルス感染拡大に伴い、附属病院での実施予定が、事実上不可能となり、未だ、脳血管ファントムによる線量解析が行えていない。これに加え、2019年度後半から2020年度に予定していたすべての学会発表が中止となり、これまでに得られた研究成果が発表できなくなった。本年度は、昨年度できなかった学会発表を精力的に行う予定であり、今回得られた結果、特に水クラスタによるヨード原子のマスキング効果については、新たな仮説として国内だけにとどまらず、世界に向けて発信していく予定である。
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