2019 Fiscal Year Research-status Report

窒素－窒素結合の活性化法の開発とその合成化学的応用

Research Project

Project/Area Number	18K14218
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	阿野勇介大阪大学, 工学研究科, 助教 (20736813)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords	パラジウム触媒 / 窒素－窒素結合切断 / ヒドラゾン誘導体 / 炭素－炭素結合切断
Outline of Annual Research Achievements	含窒素有機化合物は、タンパク質や核酸のような生体内化合物に広く見られ、医薬品・農薬などの有用な生理活性化合物にも多く利用されている。そのために有機合成化学における重要な研究対象のひとつとなっている。本研究では、これまで有機合成反応にほとんど利用されていなかった窒素－窒素結合の切断を含む新規触媒反応を開発し、含窒素化合物の効率的な合成法の創出を目的としている。前年度までに、効率的な窒素－窒素結合切断を実現するためのヒドラジン誘導体の設計、合成および反応性の精査を実施した。その結果、イミン構造を有するヒドラゾンを用いた場合に窒素－窒素結合の切断が進行することを明らかにするとともに、ヒドラゾンの窒素－窒素結合の切断を経てニトリル化合物が得られることを見いだした。今年度は、前年度の結果を踏まえて、このニトリル合成反応に対するアルデヒド由来のヒドラゾン基質の適用範囲について精査した。これに加えて、ケトン由来のヒドラゾンについても適用可能であるかを調べるために、さまざまな金属触媒を新たに合成したヒドラゾン誘導体に作用させた。その結果、パラジウム錯体と適切なＮ－ヘテロ環状カルベン配位子を組み合わせることで、四員環ケトンであるシクロブタノンから調製したヒドラゾンが基質として利用できることを見いだした。このとき、窒素－窒素結合に加えて炭素四員環の開環もあわせて進行することを確認した。さらに、本研究の過程で、パラジウム／Ｎ－ヘテロ環状カルベン錯体が、炭素－炭素結合の切断をともなう新しい変換反応の触媒として作用することを明らかにした。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 前年度までの検討から、フタルイミド構造を有するヒドラゾン誘導体が本ニトリル合成反応に有効であることが示されている。そこで、この構造を含むヒドラゾン誘導体を、触媒量のブレンステッド酸存在下、さまざまなアルデヒドから調製した。続いて、得られたヒドラゾン誘導体に対して、パラジウム／Ｎ－ヘテロ環状カルベン配位子からなる錯体を触媒量作用させると、ニトリル生成物が収率よく得られた。本触媒反応は電子不足あるいは電子豊富な芳香族ヒドラゾンが適用可能であるが、芳香環のオルト位に置換基を有するヒドラゾン基質は適用できなかった。なお、フッ素基やエステル基、シアノ基などの官能基が共存していても反応の進行に影響を与えない。さらに、芳香族アルデヒドだけでなく、脂肪族アルデヒドも適用可能であった。続いて、ケトン由来のヒドラゾンの合成を試みたところ、基質によって収率にばらつきが見られた。得られたヒドラゾンのうち、シクロブタノン由来のヒドラゾン誘導体を反応条件に付したところ、炭素四員環の開環を経たニトリルが得られた。そこで反応条件および基質適用範囲について精査したところ、Ｎ－ヘテロ環状カルベン配位子を有するパラジウム錯体が上述の反応と同様に有効であり、さまざまなシクロブタノンヒドラゾンが利用できることが明らかになった。また、当初の目的とは異なるが、本ニトリル合成反応の検討の過程で、シクロブタノンの炭素－炭素結合切断をともなう変換反応を見出した。ロジウムやパラジウムを触媒とする類似の例が既に報告されているものの、より高効率な変換反応としての展開が期待できることから、次年度以降も継続して研究する。以上のように、ニトリル合成反応の精査は滞りなく進行しており、新しい変換反応の開発の糸口を見出すことにも成功したことから、本研究課題は概ね計画通り進捗していると考えている。
Strategy for Future Research Activity	ヒドラゾン誘導体を用いたニトリル合成反応については、反応機構に関する検討を行なうため、本反応において窒素－窒素結合の切断がどのように進行しているのかを実験的手法によって調べる。具体的には、反応中間体を捕捉できるような分子設計を施した基質を用いて反応を試みる。これに加えて、理論化学計算を用いて明らかにしてゆく計画である。また、本変換反応の反応機構に関する知見から、ジアミノ化反応剤の設計を引き続き実施する予定である。今年度の研究の過程で見いだしたシクロブタノンの変換反応については継続して研究する予定である。本反応は不斉合成への展開が期待できることから、その検討も視野に入れた触媒の合成を進める。研究の進捗状況によっては、現在想定している反応中間体の捕捉実験についても試みることを計画している。さらに、これまで不飽和炭化水素のジアミノ化を検討してきたが、この過程で設計・合成してきたジアミノ化反応剤と上記想定反応中間体との反応によるジアミノ化を試みるなど、対象基質をより拡張して研究を進める予定である。