2019 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the mode of action of aplyronine A using hybrid analog
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18K14343
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
大好 孝幸 筑波大学, 数理物質系, 助教 (90639303)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ハイブリッドアナログ / タンパク質間相互作用 / アプリロニンＡ / スウィンホライドＡ / アクチン / チューブリン / 抗腫瘍性 / 天然物化学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
海洋天然物アプリロニンAは二大細胞骨格タンパク質であるアクチンとチューブリンのタンパク質間相互作用を誘導し、強力な抗腫瘍性を発現する。その詳細についての研究をハイブリッドアナログを利用して行った。すなわち、昨年度、合成を達成したハイブリッドアナログを利用し、チューブリン結合部位およびアクチン結合部位の構造活性相関研究を展開した。チューブリンとの作用に重要なマクロラクトン部位のアミノ酸（トリメチルセリンエステル）をケミカルプローブへの展開を見据え、別のアミノ酸に変換した。空間的大きさが異なるアミノ酸（アラニン、フェニルアラニン、ロイシン）を有する類縁体を設計・合成した。しかし、これらの類縁体はいずれも生物活性が減弱し、トリメチルセリン基特有のファーマコフォアが存在することが明らかになった。また、アクチン脱重合部位についても構造活性相関研究を行った。今回、設計したハイブリッドアナログはアプリロニンＡに比べて細胞毒性が若干減弱した。この原因を特定するため、アクチン作用部位と考えられるスウィンホライドＡ側鎖部を設計・合成し、アプリロニンＡ側鎖部とアクチン脱重合活性を比較した。その結果、アプリロニンＡ側鎖部が活性が強いことが判明し、ハイブリッドアナログの活性の低下は、側鎖部が簡略化されたことによるアクチン脱重合活性の低下が要因であると明らかになった。また、更なるハイブリッドアナログ創出のために、アプリロニンAと同様の位置でアクチンに作用する天然物側鎖部を設計・合成し、生物活性を評価した。
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