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2019 Fiscal Year Annual Research Report

Elucidation of the mode of action of aplyronine A using hybrid analog

Research Project

Project/Area Number 18K14343
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

大好 孝幸  筑波大学, 数理物質系, 助教 (90639303)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2020-03-31
Keywordsハイブリッドアナログ / タンパク質間相互作用 / アプリロニンA / スウィンホライドA / アクチン / チューブリン / 抗腫瘍性 / 天然物化学
Outline of Annual Research Achievements

海洋天然物アプリロニンAは二大細胞骨格タンパク質であるアクチンとチューブリンのタンパク質間相互作用を誘導し、強力な抗腫瘍性を発現する。その詳細についての研究をハイブリッドアナログを利用して行った。すなわち、昨年度、合成を達成したハイブリッドアナログを利用し、チューブリン結合部位およびアクチン結合部位の構造活性相関研究を展開した。チューブリンとの作用に重要なマクロラクトン部位のアミノ酸(トリメチルセリンエステル)をケミカルプローブへの展開を見据え、別のアミノ酸に変換した。空間的大きさが異なるアミノ酸(アラニン、フェニルアラニン、ロイシン)を有する類縁体を設計・合成した。しかし、これらの類縁体はいずれも生物活性が減弱し、トリメチルセリン基特有のファーマコフォアが存在することが明らかになった。また、アクチン脱重合部位についても構造活性相関研究を行った。今回、設計したハイブリッドアナログはアプリロニンAに比べて細胞毒性が若干減弱した。この原因を特定するため、アクチン作用部位と考えられるスウィンホライドA側鎖部を設計・合成し、アプリロニンA側鎖部とアクチン脱重合活性を比較した。その結果、アプリロニンA側鎖部が活性が強いことが判明し、ハイブリッドアナログの活性の低下は、側鎖部が簡略化されたことによるアクチン脱重合活性の低下が要因であると明らかになった。また、更なるハイブリッドアナログ創出のために、アプリロニンAと同様の位置でアクチンに作用する天然物側鎖部を設計・合成し、生物活性を評価した。

  • Research Products

    (8 results)

All 2020 2019

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] Total synthesis of (-)-aplaminal by Buchwald-Hartwig cross-coupling of an aminal2019

    • Author(s)
      Ohyoshi Takayuki、Akemoto Kei、Taniguchi Ayaka、Ishihara Takuma、Kigoshi Hideo
    • Journal Title

      New Journal of Chemistry

      Volume: 43 Pages: 18442~18444

    • DOI

      10.1039/c9nj04743c

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 細胞毒性物質ヒペルラロンAの合成研究2020

    • Author(s)
      三次啓介、大好孝幸、木越英夫
    • Organizer
      日本化学会第100春季年会(2020)
  • [Presentation] 細胞毒性マクロライド・サイトファイシン B の合成研究2020

    • Author(s)
      野口智成、宮﨑悠斗、大好孝幸、木越英夫
    • Organizer
      日本化学会第100春季年会(2020)
  • [Presentation] 新規アクチン脱重合分子の開拓研究2020

    • Author(s)
      菊地いまり・大好孝幸・木越英夫
    • Organizer
      日本化学会第100春季年会(2020)
  • [Presentation] 海洋産ステロイド swinhoeisterol A の合成研究2020

    • Author(s)
      趙 毅文・高野敦弘・大好孝幸・木越英夫
    • Organizer
      日本化学会第100春季年会(2020)
  • [Presentation] Synthetic study of aplysiasecosterol A, a marine 9,11-secosteroid2020

    • Author(s)
      TANO, Hikaru; HOSONO, Shu; OHYOSHI, Takayuki; KIGOSHI, Hideo
    • Organizer
      日本化学会第100春季年会(2020)
  • [Presentation] 生物活性天然物の全合成を基盤とした構造活性相関研究2019

    • Author(s)
      大好孝幸
    • Organizer
      第54回天然物化学談話会
  • [Presentation] α-ピロンポリフェノール類の合成と構造活性相関研究2019

    • Author(s)
      三次啓介、樋熊竜也、市村文孝、吉田将人、大好孝幸、木越英夫
    • Organizer
      第61回天然有機化合物討論会

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Published: 2021-01-27  

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