2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of covalent drugs activatable by the target enzymes
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18K14356
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
木村 康明 名古屋大学, 理学研究科, 助教 (80769977)
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2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 共有結合医薬 / 標的選択性 / 抗ウイルス薬 / 抗ガン薬 / 核酸誘導体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、標的酵素と共有結合を形成する共有結合医薬が大きな注目を集めている。共有結合形成に由来する強力な阻害能は非常に魅力的だが、標的外のタンパク質との反応による副作用が大きな問題となっており、この解決が強く求められている。このような背景を踏まえ、本研究では「標的酵素によって活性化される共有結合医薬」の開発を目指した。本戦略では、阻害剤は標的酵素が行う酵素反応によって活性化されて初めて反応性を獲得するため、標的外との共有結合形成は起こらず、共有結合医薬の標的選択性の問題を解決する有力なアプローチとなる。具体的には、求核的官能基を糖骨格の適切な位置に配置した核酸アナログを設計した。この化合物はポリメラーゼなどの標的酵素により求電子性の活性化体に変換され、これが標的酵素と共有結合を形成しその機能を阻害するものと想定した。本化合物を抗がんあるいは抗ウイルス活性の共有結合性医薬とし、「標的酵素による共有結合医薬の活性化」の戦略の有効性を実証する。
本年度は前年度までに開発した候補化合物について各種細胞系でのアッセイとメカニズム解析の検討、および誘導体合成と活性評価の実験を行った。候補化合物の活性評価においては、抗ガン活性については顕著には認められなかったものの、抗HIV活性について有望な結果が得られた。特に変異型のウイルスに対し既存薬を上回る活性が確認された。またメカニズム解析実験においては、共有結合を形成した標的タンパクを回収するための分子プローブを種々設計・合成し、それらを用いてaffinity pull downを行い、候補化合物が共有結合を介して標的タンパクと結合している予備的なデータを得た。今後詳細なタンパク質解析を行う。誘導体に関しては、求核性反応基の構造を種々合成・活性評価し、膵ガン細胞にて良好な抗ガン活性を有する誘導体を見出した。
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Research Products
(4 results)
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[Presentation] Development of phosphorofluoridate prodrugs2020
Author(s)
吉田祐希, Zheng Ti, 伏原大地 , 新美結士, 中本航介, 橋谷文貴, 木村康明, 日吉貴子, 齋木由利子, 堀井明, 鈴木哲朗, 村上優子, 阿部 洋
Organizer
日本薬学会第140年会
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