2018 Fiscal Year Research-status Report
ENPP1を標的とした分子標的プロドラッグ基盤技術の開発研究
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18K14358
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
川口 充康 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 助教 (10735682)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | プロドラッグ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではENPP1 (ecto-nucleotide pyrophosphatase/ phosphodiesterase 1)という細胞外に触媒ドメインを持つ膜タンパク質に着目し、その酵素活性を利用したプロドラッグ技術の開発を目指している。ENPP1は悪性度の高い脳腫瘍や乳がんで発現量が著しく高いことが示され 、がん幹細胞性の獲得・維持に必要であることが報告されているため、ENPP1を標的とすることは「がん幹細胞を標的」とすることとなり、神経膠芽腫やトリプルネガティブ乳がんなど悪性度が高く、有効な治療法の乏しいがんに対して効果的な治療法を提案できると考えられる。
これまでに、ENPP1が細胞系においてmGMP基を特異的に認識し加水分解する活性を持つことを見出していたため、臨床等で用いられている抗がん剤にmGMP基を付与しENPP1を過剰発現する細胞においてのみ細胞毒性を示す化合物の開発を目指した。抗がん剤の候補としてSN-38を選択しmGMP基によるプロドラッグ化を試みたところ、mGMP基の合成上の不安定性により合成することが困難であった。蛍光色素などをmGMP基でプロドラッグ化することは可能である点から、プロドラッグ化する水酸基の酸性度が合成できるかどうかの鍵になると考えられた。そこで、現在SN-38以外の水酸基を持つ様々な抗がん剤を候補として考え、合成法の確立を検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
昨年度までにプロドラッグ化抗がん剤の合成を終えて、本年度から細胞系での細胞種選択的な増殖阻害実験を行うことを予定していた。しかしながら、現在までに合成は完了しておらず合成法の確立を行っているところであるため。
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| Strategy for Future Research Activity |
臨床でも使用される抗がん剤を用いてプロドラッグ化の合成を行うことは、身体への毒性の観点からも効率的、現実的ではないと考えられる。そこで、合成法がある程度確立できている蛍光色素を用いて合成法の確立を目指す。この際、細胞内滞留性の高い色素を用いることにより、細胞種選択的な染色を達成することを目指す。抗がん剤をプロドラッグ化し細胞種選択的に増殖を阻害する前に、色素を用いた方がプロドラッグ基の性能を評価しやすいと考えたためである。また、最終的に達成したいと考えている抗がん剤のプロドラッグ化については、SN-38以外の抗がん剤、特に細胞毒性がそれほど高くはない抗がん剤に着目し、今後も引き続き合成を進めていく。
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| Causes of Carryover |
業者から購入した試薬、物品等の値引きのために生じた。
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[Journal Article] PlexinD1 signaling controls morphological changes and migration termination in newborn neurons.2018
Author(s)
Sawada M, Ohno N, Kawaguchi M, Huang SH, Hikita T, Sakurai Y, Bang Nguyen H, Quynh Thai T, Ishido Y, Yoshida Y, Nakagawa H, Uemura A, Sawamoto K
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Journal Title
EMBO J
Volume: 37
Pages: e97404
DOI
Peer Reviewed
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