2019 Fiscal Year Research-status Report
新規FXRリガンド開発におけるfocused libraryの構築と応用展開
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18K14359
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| Research Institution | Hiroshima International University |
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Principal Investigator |
山下 ユキコ 広島国際大学, 薬学部, 助教 (50616745)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | FXR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
核内受容体の一種であるfarnesoid X receptor（FXR）は、生活習慣病関連治療薬の標的分子として注目されている。申請者は、既存のFXR agonistsやantagonistsの中心構造に二環性複素環が含まれるという共通点を見出し、この構造がFXR リガンドとしての薬理作用を示す上で重要なscaffoldであると考え、多様なchemotypeの創造に取り組んだ。
昨年度までに得られた重要な知見として、リンカー領域へのN-acylated piperidine構造の導入が有用であることを見出すとともに、FXR-LBD (Ligand Binding Domain)のHis298との相互作用がFXR antagonist活性に関連している可能性が高いことを明らかにした。
本研究において見出された非常に強力なFXR antagonistsが、in vivo試験においてどのような薬物動態学的挙動と組織分布を示すのかを明らかにするため、FXR antagonist活性の維持とin vivoでのPKプロファイルの調整を可能にする領域 (Building block)について構造活性相関の包括的な理解を目指した。その結果、FXR antagonist活性を維持するために必要となるファーマコフォアを見出すと同時に、PKパラメーターと組織分布の調整に寄与しうる領域を明らかにした。
昨今、組織特異的なFXRの働きが注目される中、標的臓器への移行性の担保は重要な観点であり、同一のchemotypeにおいてファーマコフォアと薬物動態学的挙動に関与する領域を明らかにできたことは今後の研究展開につながる大きな躍進である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度までに得た重要な知見として、申請者が見出したchemotypeにおける強力なFXR antagonist活性発現には、リンカー領域へのN-acylated piperidine構造の導入が有用であること、さらに、FXR-LBDのHis298との相互作用がFXR antagonist活性に大きく寄与していることを明らかにした。In vitroでの良好な結果をふまえ、in vivoでの評価を検討するにあたり、対象化合物の脂溶性や溶解性といった物理化学的性質や薬物動態学的な観点からの検討が必要となった。
そこで、FXR antagonist活性の維持とin vivoにおけるPKプロファイルの調整を可能にする領域 (Building block)について構造活性相関の包括的な理解を目指し、FXR antagonist活性を維持するために必要となるファーマコフォアを見出すと同時に、PKパラメーターと組織分布の調整に寄与しうる領域を明らかにした。この領域のmodificationは、ラットへの経口投与時における標的臓器（肝臓や回腸）への組織移行性を大幅に改善した。
昨今、組織特異的FXR活性に注目が集まる中、活性の維持とPKプロファイルの調整を同時に可能にしたことは、本研究を大きく進展させる成果であり、in vivo試験実施に向けた候補化合物の選定において重要な知見となる。現在、対象化合物の安定的な供給に向けた大量合成に着手し、代謝安定性に関する予備検討を行うなど、in vivo評価に向けた準備を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は、これまでに申請者らが得た強力なFXR antagonistsについて、活性の維持に関わるファーマコフォアとin vivoでのPKプロファイルの調整を可能にする領域 (Building block)を明らかにし、同一chemotypeにおける構造活性相関の包括的な理解を深めた。今後は、十分な準備のもとで候補化合物の選定を進め、in vivo試験を実施し、薬理学的効果についても確認する予定で準備を進めている。
加えて、最終年度に向け、本研究の目指す“FXRにおけるactivate swichの発見”を実現すべく、FXR agonist開発にも着手する。申請者が重要なscaffoldと位置付ける二環性複素環は、FXR agonist/antagonistの両面において鍵となる構造であり、特にベンゾイミダゾール骨格については、FXR agonistとしても重要なモチーフになりうるという大変興味深い知見を得ている。これらの知見をふまえ、FXR agonistについてもすでにデザイン・合成に着手している。
FXRに関する注目度は高く、agonist/antagonistの間で多くの類似した構造的特徴がありながら全く異なる薬理作用を示す点は大変興味深く、agonistとして、もしくはantagonistとしてのactivate swichを明らかにすることは社会的意義も大きいと考える。これまでの申請者の研究成果を発展させるべく、これらの解明につながる新たなchemotypeの創造に取り組み、研究計画を確実に遂行する。
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| Causes of Carryover |
初年度、FXR antagonistのin vivo評価に際し、評価対象化合物の物性等について薬物動態学的な観点からの検討が必要となったため、動物実験への移行が準備段階となり、初年度動物実験関連費用として計上していた諸費用分を翌年度分（前年度分）と合わせた経緯がある。この度発生した次年度使用額は、その影響を受けたものであり、前年度は予定された使用額のとおり実験計画に基づき適切に使用した。
この度発生した次年度使用額については、翌年度分と合わせ、適切な実験計画に基づいて使用する予定である。
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[Journal Article] Identification of potent farnesoid X receptor (FXR) antagonist showing favorable PK profile and distribution toward target tissues: Comprehensive understanding of structure-activity relationship of FXR antagonists2019
Author(s)
Naoki Teno, Yukiko Yamashita, Arisa Masuda, Yusuke Iguchi, Keisuke Oda, Ko Fujimori, Takie Hiramoto, Tomoko Nishimaki-Mogami, Mizuho Une, and Keigo Gohda.
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Journal Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry
Volume: 27
Pages: 2220, 2227
DOI
Peer Reviewed
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