2019 Fiscal Year Annual Research Report
A rational method for selecting allosteric modulators using fluorescent biosensors
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18K14362
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| Research Institution | National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology |
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Principal Investigator |
山浦 圭 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子生命科学領域, 博士研究員(任常) (10805675)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | アロステリック作動薬 / 神経伝達物質受容体 / 蛍光バイオセンサー / 薬剤スクリーニング / 合理的探索 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アロステリック薬は既存の薬剤と比較して標的特異性が高く、生体内局所においてのみ作用を示す。そのため副作用が少なく、新薬開発において強く望まれている。しかしながら、創薬ターゲットとして重要な神経伝達物質受容体に作用するアロステリック薬の探索が困難なため、その薬剤開発は停滞している。本研究課題では、神経伝達物質受容体の蛍光バイオセンサーを駆使することで、これまで不可能であったアロステリック薬の合理的な探索手法を開発することを目的とした。
前年度はGABAA受容体に対して提案した方法論の確立及び薬剤スクリーニングへの展開を行い、結果として複数ヒット化合物が得られた。本年度はヒットした化合物の検証実験に加えて、他の神経伝達物質受容体への適用を試みた。まず、電気生理学的にヒット化合物がアロステリック作動薬か検証した。その結果、clemizole、CGP-13501、paliperidoneはそれぞれGABA作動性電流を可逆的に増加させたことより、それらの化合物がGABAA受容体のアロステリック作動薬として機能することが世界で初めて明らかとなった。次に、開発した手法を用いて上述のヒット化合物の結合親和性を算出した。その結果、それぞれ7.7、5.2、2μMであることがわかった。一方、開発した手法を用いてニコチン性アセチルコリン受容体への応用を試みたが、培養細胞膜上に機能的に発現させることが困難であったため現在のところ他の神経伝達物質への応用はできていない。
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