A deubiquitylating enzyme USP8 is required for glucocorticoid receptor activation

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 18K14623
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 43010:Molecular biology-related
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: ENDO Akinori 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 研究員 (50796844)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: USP8 / ユビキチン / エンドソーム / 炎症シグナル / プロテオミクス

Outline of Final Research Achievements

We showed that USP8 does not affect the known glucocorticoid receptor regulatory mechanism, such as complex formation in the cytoplasm, translocation into the nucleus, and homodimer formation in the nucleus. These results suggest that USP8 regulates the activation of the glucocorticoid receptor by an unknown mechanism.
Unexpectedly, we found that aberrant accumulation of K63 ubiquitin chains on endosomes, to which we referred as endosome stress, recruits, two different decoders, TAB2/3, and p62 to the endosome and activate the TAK1-NF-κB immune response pathway, and the Keap1-Nrf2 stress response pathway, respectively. In the future, we would like to focus on the biological significance of endosome stress.

Free Research Field

細胞生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

グルココルチコイドは、受容体を介して生体の恒常性を維持する重要なステロイドホルモンである。グルココルチコイド制御機構の破綻は、USP8の遺伝子変異により引き起こされるクッシング病をはじめ、多くの疾患と密接に関わっているため、未知の分子機構を明らかにしていくことはこれらの疾患治療に繋がると期待される。
一方、USP8の機能阻害が引き起こすエンドソームへのユビキチンの蓄積、エンドソームストレスがグルココルチコイド受容体の標的遺伝子のみならず、多数の遺伝子の発現制御に関わっていることを見出した。今後、エンドソームストレスが個体に及ぼすや疾患との関わりを明らかにすることが期待される。