2019 Fiscal Year Annual Research Report
Cohesin regulation in organization of 3D genome structures
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18K14673
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
坂田 豊典 東京大学, 定量生命科学研究所, 特任助教 (40795530)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | コヒーシン / スーパーエンハンサー / コヒーシンローダー / CdLS / BRD4 / メディエーター |
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| Outline of Annual Research Achievements |
染色体高次構造は種々の染色体機能において重要な役割を果たすことが知られており、このような構造の形成に関わる因子としてコヒーシン複合体とそのローダーであるNIPBL/MAU2複合体が着目されている。これらの因子の変異によってCornelia de Lange Syndrome（CdLS）をはじめとする発生疾患が引き起こされることが知られており、これはコヒーシンとそのローダーによる転写制御の異常が原因であると考えられているが、その詳細なメカニズムについては不明な点が多い。
そこで、本研究ではNIPBL遺伝子に変異を有するCdLS患者由来の線維芽細胞と、同遺伝子に変異導入したヒト培養細胞株を用いて、ChIP-seqやRNA-seq等の網羅的な解析を行った。その結果、これらの変異細胞では、super-enhancer (SE) 近傍の発生関連遺伝子群の発現が有意に減少しており、SEにおいてコヒーシン及びそのローダーのクロマチン結合が減少して、ヒストンH3の27番目のリジン残基のアセチル化修飾（H3K27ac）のシグナルも低下していることが明らかとなった。また、BRD4と転写のメディエーター複合体はSEに局在して転写を活性化することが知られているが、変異細胞ではこのBRD4とメディエーター複合体のサブユニットの一つであるMED1のクロマチンへの結合の減少もみられた。これらの結果から、コヒーシンとそのローダーはこれらの因子と協調して、発生関連遺伝子群の転写活性化に寄与していることが示唆された。一方で、ヒト培養細胞において、BRD4のクロマチン結合を薬剤処理によって阻害した場合や、RNAi処理でMED1を欠損させた場合には、コヒーシンローダーのクロマチンへの結合に大きな変化はみられなかったことから、コヒーシンやそのローダーはこれらの因子の上流で転写制御に寄与していることが示唆された。
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