2019 Fiscal Year Annual Research Report
Catalytic Asymmetric Synthesis for the Next Generation Drug Discovery
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18K14878
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| Research Institution | Microbial Chemistry Research Foundation |
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Principal Investigator |
野田 秀俊 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 主任研究員 (40771738)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 不斉触媒 / β-アミノ酸 / 含窒素複素環 / 触媒的不斉合成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ペプチドミメティクスとライゲーション反応の著しい発展に伴って，タンパク質エンジニアリングにおける精密有機合成化学の担う役割はますます大きなものになっている．各種ペプチドミメティクス単量体の中でも，b2-及びb2,2-アミノ酸は，位置異性体であるb3-アミノ酸と異なり対応するα-アミノ酸からの誘導が不可能であるため，多数の特長を有しながらも汎用されていない．本研究課題では容易に入手可能なイソキサゾリジンー5ーオンをβ-アミノ酸等価体として設定し，その多彩な反応性を活かすことで，上記合成素子の効率的な合成法開発を目指した．
最終年度であった2019年度は大きく２つの進展があった．最初の進展は，イソキサゾリジンー5ーオンをエノラート前駆体とした直接的Mannich型反応についてである．前年度までに比較的反応性の高いイサチン由来のイミンに対する付加反応は高立体選択的に進行することを見出していたものの，反応性の劣る基質についてはよい結果が得られていなかった．今年度は触媒系の包括的なスクリーニングを実施し，銀塩とキラルリン配位子をLewis酸，リチウムフェノキシドをBronsted塩基とする複合触媒系が，反応性の低いイミンへの直接的Mannich型反応を高い不斉誘起にて促進することを見出した．詳細な反応機構は明らかとなっていないが，銀塩がイミンに，リチウムがエノラートにそれぞれ作用することで高い反応性が実現できたと考えている．
もう1つの進展は基質の変換法に関するものである．これまで反応成績体中のNO結合を，外部より化学量論量の還元剤を添加することにより切断していた．今年度はNO結合の切断を，分子内CH結合の酸化と組み合わせることでレドックスニュートラルな分子変換を実現することができた．本法によりこれまで合成例のほとんど存在しない環状β-アミノ酸類の効率的な合成法を開発することができた．
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