2018 Fiscal Year Research-status Report
量子化学計算とプローブ分子を用いた分子相互作用場の算出と構造活性相関への応用研究
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18K14887
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
早川 大地 昭和大学, 薬学部, 助教 (20761141)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 分子相互作用場 / 構造活性相関 / インシリコ創薬 / ハロゲン結合 / 弱い水素結合 / 非典型非共有結合 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
分子相互作用場(Molecular interaction field: MIF)は、対象とする化合物の周囲に形成される相互作用を記述する三次元的なポテンシャルマップである。MIFは定量的構造活性相関モデルを構築する際の記述子やタンパク質の薬物結合部位の予測等に用いられており、インシリコ創薬における重要な概念の一つである。また、タンパク質と薬物候補化合物の間に形成される分子間相互作用の評価は、構造ベースの薬物設計において重要で、特に水素結合やイオン結合などは議論の中心である。これらの典型的な分子間相互作用に加え、ハロゲン結合、CH/π相互作用、CH/n相互作用といった様々な分子間相互作用が知られており、創薬におけるこれらの重要性が近年高まっている。本研究では、これらの相互作用を水素結合やイオン結合などの典型的な非共有結合に対して、"非典型非共有結合"と呼んでいる。非典型非共有結合を適切に記述するMIFが得られれば、これらの相互作用を活用した医薬品分子のインシリコ設計が可能になると期待できる。非典型非共有結合はいずれも従来の古典的手法による扱いが難しく、量子化学に基づいたMIFの評価が最善である。しかしながら、その様な計算法はこれまでに報告されていない。本研究では、非典型非共有結合を記述可能な、量子化学計算とプローブ分子を用いたMIF計算法を考案し、構造活性相関への応用可能性を検証した。1年目の成果として、MIFの算出方法と必要な計算プログラムが完成した。加えて、MIFに基づいてタンパク質と薬物候補分子の間の相互作用(Eint)を算出する方法を考案し、計算用プログラムを作成した。Casein Kinase 2阻害剤に対して実施したところ、Eintの計算値と実験的な阻害活性値との間に良好な相関が見られたことから、本手法の構造活性相関研究への応用が十分期待できる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通り、MIFの計算プログラムが完成したことに加え、タンパク質/阻害剤複合体における、タンパク質と阻害剤の間の分子間相互作用(Eint)をMIFに基づいて算出する方法と計算プログラムを作成した。Casein Kinase 2阻害剤に適用したところ、算出したEintと実験的な阻害活性の間に良好な相関が見られ、構造活性相関研究への活用可能性を有することが確認できた。以上のように、計画通り主要な計算用プログラムが完成したこととに加え、今後in silico創薬で利用するための方針がほぼ定まったので、「おおむね順調に進展している」と評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
1年目に得られた成果を論文として発表する準備を現在進めており、必要であれば追加の計算を随時行っていく。また、1年目の研究において、本手法の構造活性相関研究における活用可能性が示された。しかしながら、本手法がどの程度の汎用性で利用できるか、また、どのような欠点がありどの様にしたらその欠点を克服できるかといった点については、今後検証していく必要がある。したがって、来年度以降は、複数の酵素/阻害剤系について本手法を適用することで、本手法の汎用性を検証し、加えて方法自体をリファインしていく予定である。
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| Causes of Carryover |
本年度、科学計算用のワークステーションを購入したが、研究を遂行するために必要な性能を確保しつつ、物品費を抑えることが出来たため、予算をより有効に利用するため、次年度以降に利用したいと考えた。
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