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2018 Fiscal Year Research-status Report

耐性菌パンデミックの回避に向けた細菌薬剤排出ポンプの解析と阻害剤開発

Research Project

Project/Area Number 18K14902
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

山崎 聖司  大阪大学, 産業科学研究所, 助教 (70757301)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords耐性菌 / 感染症 / 排出ポンプ / 細菌 / 抗生物質 / 抗菌薬 / 薬剤耐性 / 多剤耐性
Outline of Annual Research Achievements

世界中の医療従事者が直面している薬剤耐性菌感染症の克服、および大規模な耐性菌パンデミックの回避に向け、耐性化に大きく寄与している細菌の薬剤排出ポンプとその発現制御因子に着目した分子標的創薬を実現する。具体的には、実際に申請者の研究から、排出ポンプが薬剤耐性だけでなく病原性発現等にも関わることが分かってきており、排出ポンプの機能の全貌を解明することが重要な課題となってきたため、関与する環境因子を含めた排出ポンプの発現制御ネットワークおよび生理的役割を明らかにする。一方、こちらも申請者の研究から、排出ポンプの薬剤認識機構(Nature, 2011)および阻害剤感受性決定因子(Nature, 2013)が明らかとなったが、依然として臨床的に有効な阻害剤は得られていないため、これまでに得られたタンパク質構造情報を利用した効率的な探索手法によって、排出ポンプ新規阻害剤を開発する。

今年度は、これまでで最もかさ高い化合物であるlauryl maltose neopentyl glycol (LMNG, MW 1,005)の排出ポンプ内部の結合位置を明らかにすることができた。詳細な変異体解析の結果、排出ポンプは化合物の単純な分子量・かさ高さによって認識する結合ポケットを決めているのではなく、化合物個々の特性や構造によって2つの結合ポケットを使い分けていることが示された。

排出ポンプ内部、特に基質結合部位の詳細が明らかになることで、効果的な排出ポンプ新規阻害剤の開発につながることが期待される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

今後の研究開発において強力なツールとなる、排出ポンプ内部、特に基質結合部位の詳細情報を獲得できたことに加え、実用化に大きく貢献することができる、排出ポンプの阻害機構についても新たな知見が得られたため。(Scientific Reports 9, 4359, 2019)

Strategy for Future Research Activity

今回得られた基質結合部位の詳細情報を用いることで、効果的な排出ポンプ新規阻害剤の開発等、研究全体のスピードアップを図る。また、細菌病原性発現に関与する薬剤排出ポンプ阻害剤候補の詳しい効能評価を引き続き行い、実用化に向けたデータ取得を進める。

Causes of Carryover

研究補助員の選定に時間がかかったため。翌年度、雇用日数を増やして対応する。

  • Research Products

    (20 results)

All 2019 2018

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (18 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Crystal structures of multidrug efflux pump MexB bound with high-molecular-mass compounds2019

    • Author(s)
      K. Sakurai, S. Yamasaki, K. Nakao, K. Nishino, A. Yamaguchi, and R. Nakashima*
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 9 Pages: 4359

    • DOI

      10.1038/s41598-019-40232-2

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Analysis and inhibitor development against bacterial multidrug efflux transporters2019

    • Author(s)
      S. Yamasaki*
    • Journal Title

      BIO Clinica

      Volume: 34 Pages: 86-90

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 外部摂動イオン電流による薬剤耐性大腸菌の識別2019

    • Author(s)
      吉川 碧海 ・安井 隆雄 ・嶋田 泰介 ・山崎 聖司 ・西野 邦 彦 ・柳田 剛 ・長嶋 一樹 ・鷲尾 隆 ・川合 知二 ・馬場 嘉信
    • Organizer
      日本化学会 第99春季年会
  • [Presentation] 細菌共存学の開拓 ‐ヒトと病原細菌・腸内細菌との新たな関係の構築2019

    • Author(s)
      山崎 聖司
    • Organizer
      大阪大学産業科学研究所・東京大学生産技術研究所 研究交流会・懇談会
  • [Presentation] 耐性菌感染症の克服に向けた細菌異物排出ポンプの解析2019

    • Author(s)
      山崎聖司、古閑修輝、櫻井啓介 、中島良介、山口明人 、西野邦彦
    • Organizer
      第1回 医学系研究科・産業科学研究所懇話会
  • [Presentation] The ABC-Type Efflux Pump MacAB Influence Viruence in Salmonella enterica serovar Typhimurium2019

    • Author(s)
      Sohei Nakano, Ami Yamagishi, Seiji Yamasaki, Kunihiko Nishino
    • Organizer
      産研・ナノテクセンター国際シンポジウム
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Mutational analysis of the inhibitor-binding pit in the efflux transporter MexB2019

    • Author(s)
      Naoki Koga, Seiji Yamasaki, Keisuke Sakurai, Ryosuke Nakashima, Akihito Yamaguchi, Kunihiko Nishino
    • Organizer
      産研・ナノテクセンター国際シンポジウム
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 感染拡大抑制に寄与する迅速細菌遺伝子検査キットの開発2018

    • Author(s)
      伊藤隆広、山崎聖司、山村凌大
    • Organizer
      第4回COI2021会議
  • [Presentation] サルモネラにおける薬剤排出ポンプMacAB阻害剤の 探索2018

    • Author(s)
      山岸亜美、中野草平、山崎聖司、西野邦彦
    • Organizer
      第74回学術講演会・第3回産研ホームカミングデイ
  • [Presentation] 耐性菌感染症の克服に向けた細菌異物排出ポンプ阻害剤の開発2018

    • Author(s)
      山崎聖司、古閑修輝、櫻井啓介、中島良介、山口明人、西野邦彦
    • Organizer
      第6回アライアンス若手研究交流会
  • [Presentation] サルモネラにおける薬剤排出ポンプMacABの病原性への関与2018

    • Author(s)
      中野草平、山岸亜美、山崎聖司、西野邦彦
    • Organizer
      第1回COI学会
  • [Presentation] 薬剤排出ポンプMexBにおける阻害剤耐性を生み出す変異部位の同定2018

    • Author(s)
      古閑 修輝, 山崎 聖司, 櫻井 啓介, 中島良介, 山口 明人, 西野 邦彦
    • Organizer
      第1回COI学会
  • [Presentation] 耐性菌異物排出ポンプに着目した新規治療薬の開発2018

    • Author(s)
      山崎聖司、古閑修輝 、櫻井啓介 、中島良介 、山口明人 、西野邦彦
    • Organizer
      第1回COI学会
  • [Presentation] 耐性菌異物排出ポンプに着目した新規治療薬の開発2018

    • Author(s)
      山崎 聖司
    • Organizer
      第1回COI学会
  • [Presentation] 感染拡大抑制に寄与する迅速細菌遺伝子検査デバイスの開発2018

    • Author(s)
      伊藤隆広、山崎聖司、山村凌大
    • Organizer
      COI2021第5回ワークショップ
  • [Presentation] 腸内フローラ判定トイレと改善サプリの開発2018

    • Author(s)
      山村凌大、井上久美、山崎聖司
    • Organizer
      JSTフェア2018
    • Invited
  • [Presentation] サルモネラにおける薬剤排出ポンプ MacAB阻害剤の探索2018

    • Author(s)
      山岸 亜美 、山崎 聖司 、西野 邦彦
    • Organizer
      第 30 回 微生物シンポジウム
  • [Presentation] COI若手連携研究ファンド-拠点内本テーマ化、COIラボ PI制度、COI若手学会-2018

    • Author(s)
      山崎 聖司
    • Organizer
      COI2021 第4回ワークショップ
  • [Presentation] キノロン耐性アシネトバクターの ゲンタマイシン超感受性メカニズム2018

    • Author(s)
      山岸純一、山崎聖司、西野邦彦、賀来満夫
    • Organizer
      第66回 日本化学療法学会総会 第92回 日本感染症学会学術講演会 合同学会
  • [Presentation] ハイスペックトイレを軸とした腸内フローラ管理社会の実現2018

    • Author(s)
      山崎 聖司
    • Organizer
      H30年度第1回PE研究会
    • Invited

URL: 

Published: 2019-12-27  

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