2020 Fiscal Year Research-status Report
耐性菌パンデミックの回避に向けた細菌薬剤排出ポンプの解析と阻害剤開発
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18K14902
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
山崎 聖司 大阪大学, 高等共創研究院, 准教授 (70757301)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 耐性菌 / 感染症 / 排出ポンプ / 細菌 / 抗生物質 / 抗菌薬 / 薬剤耐性 / 多剤耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
世界中の医療従事者が直面している薬剤耐性菌感染症の克服、および大規模な耐性菌パンデミックの回避に向けて、薬剤耐性化に大きく寄与している細菌の薬剤排出ポンプとその発現制御因子に着目した分子標的創薬を実現するための技術基盤を構築する。
具体的には、実際に申請者の研究から、薬剤排出ポンプが薬剤耐性だけでなく病原性発現等にも関わることが分かってきており、薬剤排出ポンプの機能の全貌を解明することが重要な課題となってきたため、関与する環境因子を含めた薬剤排出ポンプの発現制御ネットワークおよび生理的役割を明らかにする。一方、こちらも申請者の研究から、排出ポンプの薬剤認識機構（Nature, 2011）および阻害剤感受性決定因子（Nature, 2013）が明らかとなったが、依然として臨床的に有効な阻害剤は得られていないため、これまでに得られたタンパク質構造情報を利用した効率的な探索手法によって、排出ポンプ新規阻害剤を開発する。
今年度は、臨床分離株の公開ゲノムデータと実験で得た排出ポンプデータを組み合わせ、薬剤耐性緑膿菌に存在する共通の変異を複数発見した。特に多くの菌株で見られた3つの点変異は、アミノ酸変異を伴わず（サイレント変異） 、codon usageは元のコドンと比較して高くなっていることが判明した。アミノ酸変異を伴わない点変異（サイレント変異）による新たな薬剤耐性化メカニズムの解明、迅速な耐性菌判定手法の実用化に大きく貢献できると考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
今後の新規創薬、迅速な耐性菌判定手法の実用化において重要な情報となる、薬剤耐性緑膿菌に存在する共通の変異を複数発見できたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回得られた薬剤耐性緑膿菌に存在する共通変異の詳細情報を用いることで、効果的な排出ポンプ新規阻害剤の開発、新たな薬剤耐性化メカニズムの解明等を進める。また、公開データを活用した排出ポンプの変異情報の取得を引き続き行い、実用化に向けたデータ解析を進める。
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| Causes of Carryover |
コロナ対策で実験量削減のため。収束次第再開する。
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