2021 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of bacterial drug efflux pumps and development of inhibitors to avoid pandemics caused by resistant bacteria
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18K14902
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
山崎 聖司 大阪大学, 高等共創研究院, 准教授 (70757301)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 耐性菌 / 感染症 / 排出ポンプ / 細菌 / 抗生物質 / 抗菌薬 / 薬剤耐性 / 多剤耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
世界中の医療従事者が直面している薬剤耐性菌感染症の克服、および大規模な耐性菌パンデミックの回避に向けて、薬剤耐性化に大きく寄与している細菌の薬剤排出ポンプとその発現制御因子に着目した分子標的創薬を実現するための技術基盤を構築する。
具体的には、実際に申請者の研究から、薬剤排出ポンプが薬剤耐性だけでなく病原性発現等にも関わることが分かってきており、薬剤排出ポンプの機能の全貌を解明することが重要な課題となってきたため、関与する環境因子を含めた薬剤排出ポンプの発現制御ネットワークおよび生理的役割を明らかにする。一方、こちらも申請者の研究から、排出ポンプの薬剤認識機構（Nature, 2011）および阻害剤感受性決定因子（Nature, 2013）が明らかとなったが、依然として臨床的に有効な阻害剤は得られていないため、これまでに得られたタンパク質構造情報を利用した効率的な探索手法によって、排出ポンプ新規阻害剤を開発する。
今年度は、昨年度発見した薬剤耐性緑膿菌の排出ポンプ遺伝子に存在する共通の変異に関して論文を作成した他、新たに、排出ポンプの発現制御に関わる遺伝子にも共通の変異が広く見られることが明らかとなった。特に、多くの菌株で排出ポンプの発現制御に関わる遺伝子に見られた点変異は、アミノ酸変異を伴わず（サイレント変異） 、codon usageは元のコドンと比較して低くなっていることが判明した。アミノ酸変異を伴わない点変異（サイレント変異）による新たな薬剤耐性化メカニズムの解明、迅速な耐性菌判定手法の実用化に大きく貢献できると考えている。
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