2019 Fiscal Year Annual Research Report

Elucidation of chronic pain suppression mechanism by regulating purinergic chemical transmission

Research Project

Project/Area Number	18K14903
Research Institution	Okayama University
Principal Investigator	加藤百合岡山大学, 自然生命科学研究支援センター, 特別契約職員(助教) (10732042)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2020-03-31
Keywords	ATP / 慢性疼痛 / プリン作動性化学伝達
Outline of Annual Research Achievements	慢性疼痛は軽微な物を含めると人口の約20％もの罹患者がいる。しかしながら、その発症メカニズムは不明な点が多く、いまだ副作用の少ない有効な鎮痛薬は開発されていない。応募者は慢性疼痛の発症に重要であるATPを伝達物質とするプリン作動性化学伝達に着目した。ATPの小胞内蓄積を司る小胞型ヌクレオチドトランスポーター（VNUT）を阻害すると既存薬で報告されている副作用は見られず、幅広い慢性疼痛に対して鎮痛効果を発揮することを明らかにした。本研究では、VNUTを阻害することで小胞内へのATP充填とその放出を制御し、VNUT阻害による鎮痛効果の適応範囲を検証した。さらに、その発症メカニズムを明らかにすることで、トランスポーターを標的とした新規医薬品の開発を目的とした。慢性疼痛のうち神経障害性疼痛、炎症性疼痛に着目し、幅広い慢性疼痛モデルで検証するために新たな疼痛モデルマウスの系を確立した。応募者が以前発見したVNUT特異的阻害剤クロドロン酸において鎮痛効果が見られ、VNUTノックアウトマウスにおいては薬効が見られなかった。このことから、このモデルの疼痛発症メカニズムにはVNUTが関与していることが強く示唆された。現在このモデルの野生型とVNUT ノックアウトマウスの組織を解析中である。クロドロン酸は骨粗鬆症治療薬として使用されていた既存医薬品であるため、新薬開発を目的として新たにVNUTを阻害する化合物を探索した。様々な化合物を検討した結果、IC50がnMオーダーの新たな化合物Xを見出した。XはVNUTのATP結合には影響せず、ATP輸送活性を阻害していた。また、今回確立した慢性疼痛モデルマウスにおいても、鎮痛効果を示し、in vivo、in vitroともに化合物X はVNUTを標的として作用していることが明らかになった。