NADP(H)に着目した抗がん剤による日周リズムの維持・変動メカニズムの解明

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K14947
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 岡崎 史泰 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 助教 (20610348)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 時間薬理 / 体内時計 / がん

Outline of Annual Research Achievements

がん時間薬物療法は、抗がん剤の投薬時刻を設定することで効果を増大・副作用を軽減することを目的とした薬物療法であり、実験動物のみならず臨床試験においてもその有用性が確認されている。しかし抗がん剤により細胞周期や代謝酵素の日周リズムが変動し、時間薬物療法の有効性が減少することが指摘されている。そのため、抗がん剤投与による日周リズムの変動メカニズムを解明することは時間薬物療法を臨床で使用する上で重要なテーマである。本研究では、酸化還元ストレスが日周リズムに影響を与えることに着目し、抗がん剤投与による日周リズムの変動メカニズムを解明する。2018年度は、直接酸化還元ストレスに影響を及ぼし、且つ、新規抗がん剤として期待されているスルファサラジンを用いて、既存の日周リズムが変動する投薬時刻・変動しない投与時刻を探索した。その結果、スルファサラジンの抗腫瘍効果の作用点であるシスチントランスポーターxCTノックダウン細胞での時計遺伝子発現量の変動結果から、既存の日周リズムが変動する投薬時刻・変動しない投与時刻が存在することを明らかにした。日周リズムが変動する投薬時刻では、時計遺伝子発現量のピークおよびトラフとなる時刻つまり位相がズレる場合やピーク値とトラフ値の変動幅が減少することによる日周リズムの消失などが確認された。既報で申請者は、スルファサラジンの投薬時刻を設定することで抗腫瘍効果が増大することを報告しており、本実験結果より抗腫瘍効果が増大する投薬時刻は、日周リズムが維持されていることを確認した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

多忙のため。但し、本研究テーマの基盤となるデータを得ることができた。in vivoとin vitroの結果の整合性も取れており、2019年度は着目しているメカニズムの解明を行う。

Strategy for Future Research Activity

実験1）酸化還元ストレスによる日周リズムの発振作用の解明：xCT阻害作用を持つスルファサラジンが時計遺伝子の発現量を一過性に変動させる効果のみであるのか、またはスルファサラジン自体が日周リズムを発振させる効果を持つかを解明するため、培養細胞にスルファサラジンを暴露し、日周リズムが発振されるか明らかにする。

実験2）スルファサラジン (xCT阻害) による日周リズムの変動メカニズムの解明：酸化還元ストレスによって、時計遺伝子応答配列に対する時計遺伝子の結合量が変動するため、その点に着目しスルファサラジンの投薬時刻によって既存の日周リズムが維持・変動するメカニズムを解明する。

Causes of Carryover

多忙のため。
実験1）酸化還元ストレスによる日周リズムの発振作用の解明：xCT阻害作用を持つスルファサラジンが時計遺伝子の発現量を一過性に変動させる効果のみであるのか、またはスルファサラジン自体が日周リズムを発振させる効果を持つかを解明するため、培養細胞にスルファサラジンを暴露し、日周リズムが発振されるか明らかにする。
実験2）スルファサラジン (xCT阻害) による日周リズムの変動メカニズムの解明：酸化還元ストレスによって、時計遺伝子応答配列に対する時計遺伝子の結合量が変動するため、その点に着目しスルファサラジンの投薬時刻によって既存の日周リズムが維持・変動するメカニズムを解明する。