• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2018 Fiscal Year Research-status Report

小腸・肝臓における新たなpH依存性薬物輸送担体の同定

Research Project

Project/Area Number 18K14962
Research InstitutionToho University

Principal Investigator

佐々木 将太郎  東邦大学, 薬学部, 講師 (50780300)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywordsトランスポーター / pH依存性 / 有機アニオン / モノカルボン酸
Outline of Annual Research Achievements

細胞に発現している輸送担体は、本来、イオンの恒常性の維持やアミノ酸等の栄養素の供給、生体にとって重要な生理活性物質の時間的・空間的維持のために機能している。近年、生体に存在している数多くの輸送担体が薬物を輸送することが明らかにされつつあり、中でも、様々な医薬品の吸収に関与する pH 依存性輸送担体の存在が示唆されている。しかしながら、その輸送を担う分子実体の多くは未だ特定されていない。そこで本研究課題では、輸送実体が明らかになっていない医薬品を認識し、生体膜の透過を担う新規 pH 依存性輸送担体を機能レベルおよび分子レベルで同定することを目的としている。2018年度は、pH 依存性輸送担体として、H+/オリゴペプチド共輸送担体および pH 依存性有機アニオン輸送担体に注目して検討を行い、以下の結果を得た。
オリゴペプチド輸送担体は多彩な基質認識性を備えており、ペプチド構造を有する医薬品のみならず、ペプチド構造を有していないニコチン酸およびその誘導体を認識することが明らかとなった。
pH 依存性有機アニオン輸送担体は、肝臓のみならず、様々な組織で機能的に発現しており、その基質認識性から、既知の有機アニオン輸送担体 (OAT, OATP) とは異なる、新たな pH 依存性有機アニオン輸送担体であることが明らかになった。新規 pH 依存性有機アニオン輸送担体は、既知の pH 依存性乳酸輸送担体 (MCT) と比して、比較的嵩高いモノカルボン酸薬物(フェノキシ酢酸系除草剤、NSAIDs等)を輸送することが示された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2018年度は、オリゴペプチド輸送担体のアフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いて、二電極膜電位固定法により基質輸送に伴う誘起電流を測定した。その結果、典型的な基質であるジペプチド (Gly-Sar) と同様に、ニコチン酸およびその誘導体によっても内向きの誘起電流が生じることが明らかになった。一方、カルボン酸構造を有していないニコチンアミドやニコチン酸メチルでは誘起電流は認められなかった。これらより、基質のカルボン酸構造がオリゴペプチド輸送担体との相互作用において重要な役割を担っていることが示され、オリゴペプチド輸送担体が pH 依存性有機アニオン輸送にも一部関与することが示唆された。pH 依存性有機アニオン輸送担体に関しては、種々のモデル細胞や刷子縁膜小胞等を用いた解析を実施し、比較的嵩高いモノカルボン酸を基質とする新規 pH 依存性輸送担体が存在することが示唆された。

Strategy for Future Research Activity

上記進歩状況のように、ほぼ予定通りに成果は得られつつある。研究2年度目から3年度にかけては、新規pH依存性薬物輸送担体の同定を目指し、さらなる検討を進めていく。

Causes of Carryover

発注済みの試薬1点の国外からの納品が大幅に遅れたため。次年度は主に消耗品試薬購入費として使用する。

  • Research Products

    (12 results)

All 2019 2018 Other

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results) Presentation (10 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Transport of 2,4-dichloro phenoxyacetic acid by human Na+-coupled monocarboxylate transporter 1 (hSMCT1, SLC5A8).2019

    • Author(s)
      Kazuaki Sugio, Daisei Inoda, Masayuki Masuda, Isao Azumaya, Shotaro Sasaki, Kazumi Shimono, Vadivel Ganapathy, Seiji Miyauchi.
    • Journal Title

      Drug Metabolism and Pharmacokinetics

      Volume: 34(1) Pages: 95-103

    • DOI

      10.1016/j.dmpk.2018.10.004.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 腎尿細管におけるpH依存性モノカルボン酸輸送担体を介した腎毒性物質の再吸収機構2019

    • Author(s)
      佐々木将太郎、杉尾和昭、増田雅行、宮内正二
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
  • [Presentation] 濃縮型核酸輸送担体 (CNT3, SLC28A3) の基質認識機構の解明2019

    • Author(s)
      増田雅行、府川和樹、杉尾和昭、佐々木将太郎、下野和実、宮内正二
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
  • [Presentation] 熱力学的解析手法を用いた H+ / オリゴペプチドトラ ンスポーター YdgR の多様な基質認識に起因する相互作用の検討2019

    • Author(s)
      大森 明子、 浅倉 祐未、 佐々木 将太郎、下野 和実、宮内 正二
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
  • [Presentation] アニオン性医薬品fluoresceinの輸送に対するモノカルボン酸化合物の影響2018

    • Author(s)
      佐々木将太郎、増田雅行、杉尾和昭、宮内正二
    • Organizer
      日本薬剤学会第33年会
  • [Presentation] VEGF/NGF mimicな核酸アナログCOA-Clを認識、輸送する輸送担体の同定2018

    • Author(s)
      宮内正二、増田雅行、杉尾和昭、佐々木将太郎、下野和実、榊原紀和、小西良士、塚本郁子
    • Organizer
      日本薬剤学会第33年会
  • [Presentation] 有機アニオン輸送担体の基質薬物とオリゴペプチド輸送担体 (PEPT1) との相互作用2018

    • Author(s)
      佐々木将太郎、石川龍、大熊宏、杉尾和昭、増田雅行、下野和実、宮内正二
    • Organizer
      第13回トランスポーター研究会年会
  • [Presentation] 熱力学的解析手法を用いたH+/オリゴペプチドトランスポーター(YdgR)の多様な基質認識に起因する相互作用の検討2018

    • Author(s)
      大森明子、佐々木将太郎、下野和実、宮内正二
    • Organizer
      第13回トランスポーター研究会年会
  • [Presentation] 腎尿細管Na+/モノカルボン酸共輸送担体によるアミノ酸輸送分子機構の解明2018

    • Author(s)
      杉尾和昭、猪田大誠、増田雅行、佐々木将太郎、下野和実、宮内正二
    • Organizer
      第13回トランスポーター研究会年会
  • [Presentation] 腎尿細管に機能発現するpH依存性有機アニオン輸送担体はフェノキシ酢酸系除草剤の再吸収に関与する2018

    • Author(s)
      佐々木将太郎、杉尾和昭、増田雅行、宮内正二
    • Organizer
      第40回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • [Presentation] 様々な有機アニオンによる胆汁酸の対向輸送促進効果2018

    • Author(s)
      増田雅行、田中丈希也、中島隼矢、小野和、佐々木将太郎、宮内正二
    • Organizer
      第3回トランスポーター研究会関東部会
  • [Remarks] 第41回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム

    • URL

      http://www.lab2.toho-u.ac.jp/phar/doutai/seitaimaku41/

URL: 

Published: 2019-12-27  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi