2020 Fiscal Year Annual Research Report
A novel pH-dependent drug transporter in intestine and liver
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18K14962
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
佐々木 将太郎 東邦大学, 薬学部, 講師 (50780300)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | トランスポーター / オリゴペプチド / 有機アニオン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
様々な医薬品の吸収に関与するpH依存性輸送担体の存在が示唆されている。しかしながら、その輸送を担う分子実体の多くは未だ特定されていない。そこで本研究では、新規pH依存性有機アニオン輸送担体および多彩な基質認識性を有するオリゴペプチド輸送担体が医薬品を認識・輸送するのかどうかについて検討を行った。昨年度までの研究において、種々の医薬品を用いてオリゴペプチド輸送担体との相互作用について検討した結果、カルボン酸構造を有する医薬品がオリゴペプチド輸送担体を介した輸送を阻害することを見出した。そこで本年度は、カルボン酸構造を有する化合物がオリゴペプチド輸送担体に対してどの様に作用しているのか検討した。解析の結果、カルボン酸医薬品の中で高い親和性を示したアトルバスタチンは、オリゴペプチド輸送担体を介したGly-Sarの細胞内外への輸送を強力に阻害することが明らかとなった。また、Xenopus oocyte発現系を用いた電気生理学的解析において、アトルバスタチンによる内向き誘起電流は認められなかった。典型的なカルボン酸化合物であるニコチン酸等では内向き誘起電流が認められることから、オリゴペプチド輸送担体との相互作用の様式はカルボン酸以外の母核構造によって決定づけられていることが示された。オリゴペプチド輸送担体は対象としている医薬品の輸送を担う分子実体ではないことが明らかとなった一方で、一部のカルボン酸型医薬品はOATsやOATPsとは異なる新規pH依存性有機アニオン輸送担体により認識され輸送されていることが速度論的解析より明らかとなった。消化管や肝臓等で機能的に発現している本輸送担体が、対象としている医薬品の体内動態に関与していることが示唆された。今後は本輸送担体の過剰発現系等を用いて詳細な機能解析を行い、薬物動態のみならず副作用発現への関与も含め明らかにする予定である。
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