2022 Fiscal Year Annual Research Report
The effect of a novel tocotrienol prodrug on progression from NAFLD to NASH
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18K14970
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
渡瀬 大輔 福岡大学, 薬学部, 助教 (00580200)
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2018-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | NASH / NAFLD |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の発症機序として、肝に中性脂肪(TG)沈着が起こり(First hit)、さらに肝障害を招く要因が加わる(Second hit)”Two hit theory”が提唱されている。本研究ではin vitro及びin vivo NASHモデルを用いて、本研究室で開発したγ-トコトリエノール (γ-T3) の水溶性プロドラッグである2R-γ-Tocotrienyl N,N-dimethylglycinate hydrochloride (γ-T3DMG) のSecond hitへの有効性、即ちNASH進展に対する効果を評価した。
1. 高脂肪食負荷TSODマウス（動物繁殖研究所）より単離した肝細胞に炎症誘導剤TNF-α添加して作製したin vitro NASHモデルにおいて、γ-T3DMGは IL-1βのmRNA発現量を有意に減少させた。
2. 高脂肪食負荷TSODマウスにTNF-αを投与することによって肝臓中IL-1β、IL-6及びTGF-β1のmRNA量を有意に増加させたin vivo NASHモデルを作製したが、γ-T3DMG+TNF-α投与群におけるデータの偏差が大きく、本モデルに対するγ-T3DMGの有効性は判断できなかった。
3. ヒト肝癌由来細胞株HepG2細胞に0.5 mMパルミチン酸を添加して作製したin vitro NASHモデルにおいて、γ-T3DMGは IL-8及びTGF-β1のmRNA発現量を有意に減少させた。
4. ヒト肝星細胞株LX-2細胞に0.5 mM遊離脂肪酸(オレイン酸:パルミチン酸＝2:1）を添加して作製したin vitro NASHモデルにおいて、γ-T3DMGはα-SMA及びTGF-β1のmRNA発現量を有意に減少させた。
以上の結果より、γ-T3DMGはNASHの進展を抑制できる可能性が示された。
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