ケトン食による薬物動態変動に対する分子生物学的影響と薬物速度論的影響の解明

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K14978
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 赤下 学 帝京大学, 薬学部, 助教 (90781542)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: ケトン食 / 薬物体内動態 / 薬物代謝酵素 / 抗てんかん薬 / 高脂質食

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、難治性てんかんに対し有用性が報告されているケトン食による薬物動態変動の分子生物学的影響および薬物速度論的影響を明らかにし、ケトン 食療法時の安全で有効な薬物投与計画の構築である 平成30年度は、ケトン食による薬物代謝酵素の発現・活性に与える影響についてモデル動物を作成し検討を行なった。コントロール群(リサーチダイエット社 (D10070802)、ケトン食群 (リサーチダイエット社(D10070801))の2群を3週間自由摂食させ、薬物代謝酵素の変動を遺伝子発現レベルで検討した。検討した薬物 代謝酵素(CYP3A2, 2B1, 2C6, 2C11, UGT2B1)の肝臓における遺伝子発現レベルに有意な変動は確認できなかった。そこで、ラット肝臓ミクロソームを用いて、抗てんかん薬のフェニトインと、ケトン食療法で多く摂取される多価不飽和脂肪酸のリノレン酸をヒト血液中濃度範囲で代謝阻害試験を行ったところ、フェニトインから4’-HPPHへの代謝速度の低下を認めた。これにより、ケトン食による薬物動態変動要因の一つとして、多価不飽和脂肪酸による抗てんかん薬の代謝阻害が示唆された。 平成31年度および令和2年度にかけて、多価不飽和脂肪酸であるリノレン酸、リノール酸、また不飽和脂肪酸のオレイン酸および生理食塩水をラットに投与したのち、フェニトインの経口投与を実施した。コントロールである生理食塩水を投与した群と比較し、多価不飽和脂肪酸を投与した群では、経口クリアランスの低下傾向が認められた。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

新型コロナウイルス感染症対策により研究活動の縮小を余儀なくされたため。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度に検討したフェニトインの代謝阻害について、多価不飽和脂肪酸の阻害様式を明らかにする。また、フェニトインの吸収過程における多価不飽和脂肪酸が与える薬物動態学的影響を明らかにする。

Causes of Carryover

新型コロナウイルス感染症対策により研究が実施できない期間、また研究規模の縮小により、実験計画に従って実施することができなかった。次年度は、新型コロナウイルス感染症対策下において可能な研究遂行計画を立て直し、実験を実施し物品費として使用する予定である。