2020 Fiscal Year Research-status Report
Arbekacin dosing regimen for children with focusing on its safety
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18K14993
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| Research Institution | Yokohama College of Pharmacy |
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Principal Investigator |
岡田 賢二 横浜薬科大学, 薬学部, 准教授 (00396673)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 薬物動態・薬力学解析 / 小児薬物療法 / 抗菌薬 / 治療薬物モニタリング / モデリング・シミュレーション |
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| Outline of Annual Research Achievements |
医薬品開発において小児を対象とした臨床試験は限られており、小児の薬用量を決定する直接的なデータは成人のそれに比べて極めて少ない。アルベカシン(ABK)は、抗菌薬TDMガイドラインにおいて成人に対する有効性と安全性を考慮した投与量と目標血中濃度が設定されているが、小児に対する投与量は、承認時の用量が示されたままである。本研究では、日本人小児を母集団としたABKの投与量に対する血中濃度と腎毒性との関連性を評価し、ABKの小児の適正用量を確立することを目的とした。患者個別の投与設計において、母集団薬物動態（PPK）情報の活用は有用と考えられる。令和2年度は研究協力医療機関において、ABKが投与された小児を対象に、後方視的に症例調査を行った。ABK投与量、ABK血中濃度および臨床データを抽出した。既報のABK小児PPKモデルを再構築した。既報のABK小児PPKモデルおよびABK投与後の小児患者から得られた血中濃度を用い、ABK血中濃度推定値の予測精度について検討した。既報のPPKモデルにより、対応する小児患者の投与量および受胎後週数、年齢、身長、体重、血清クレアチニン値の各共変量を用いて各採血時点におけるABK血中濃度のシミュレーション値および観測値を補正し比較したところ、症例の小児患者のABK血中濃度は90%タイル予測区間内にあり、既報モデルが症例患者に適用することを明らかにした。一方、薬物動態パラメーターの予測精度は、誤差モデル、患者背景、採血ポイント数の影響受けた。本成果を日本薬学会年会で報告した。さらに、複数の既報ABK小児PPKモデル間の症例患者に対するモデルの適用性と患者個々のABK血中濃度の予測精度を比較し、最も有用なモデルを確認した。本成果を国内および国際学会で発表するとともに論文化を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和2年度は症例調査を実施するための臨床研究倫理委員会の承認、症例調査、ABKの小児PPKモデルの構築および腎機能を薬力学（PD）の指標としたPDモデルの構築を到達目標とした。令和2年度中に研究協力医療機関および所属研究機関の臨床研究倫理委員会の承認を受けた。研究協力医療機関において、ABKが投与された小児を対象に、後方視的に症例調査を完了した。既報のABK小児PPKモデルの再構築を完了した。ABK投与後の小児より得られたABK血中濃度と、対応する小児患者の投与量および共変量からABK血中濃度のシミュレーション値を複数の既報のPPKモデルで検討し、症例患者へのモデルの適応性を確認した。さらに、複数の既報のPPKモデルにおいて、観測値と既報PPKモデルより経験的ベイズ推定した予測値を比較し、小児のABKの薬物動態パラメーターを予測するのに最も有用なモデルを確認した。一方、ABKを投与した小児の腎機能のデータ数が限られており、症例患者からのPDモデルの構築は困難であった。そのため、小児の適正用量の算出には、成人を対象としたABK血中濃度またはAUCと腎毒性の発症確率の報告値を適用せざるを得ないと考えている。以上、PDモデルの構築には至らなかったが、代替手法の導入により適正用量の算出が見込めることから、総合的に評価し、概ね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
層別化した共変量（受胎後週数、年齢、身長、体重、血清クレアチニン値）のシミュレーション値と既報のABK小児PPKモデルを用い、モンテ・カルロシミュレーションにより、治療濃度域の到達率を推定する。次いで、治療濃度域の到達率が改善される、投与量および投与間隔を算出する。最終的にはABK小児PPKモデルの共変量に基づいた、ABK小児用量のレジメンを提案する予定である。また、本研究の最終年度であることから、国内および国際学会、論文投稿により研究成果を公表する予定である。
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| Causes of Carryover |
令和2年度は、PPK解析を実施するために必要な、解析用コンピュータを購入した。平成元年度より、現在の所属研究室に異動したことから、研究室が所有するPPK解析、母集団モデリングおよびシミュレーションの解析ソフトを共用できたため、当初計上していたライセンス料を支出しなかった。インターネット経由で入手した資料、解析結果の印刷に必要な消耗品は学内の共用品を利用できたため物品費を抑えることができた。令和2年度は、症例調査を実施する研究協力医療機関および所属研究機関での臨床研究倫理審査委員会への研究申請に要する諸経費を計上していたが、各施設内経費でまかなえたため、申請諸経費を支出しなかった。また、新型コロナウイルス感染症の流行により、国内学会がオンライン開催になったため、旅費を支出しなかった。ABKの小児の適正用量を確立する研究目的を達成するために更なる期間の延長が必要であると判断し、延長申請を行った。令和3年度は引き続き、複数のモデルによるモデリングとシミュレーションを実施するため、解析用コンピュータを購入する必要があり30万円程度かかる見込みである。また、研究成果を公表するため、国内および国際学会発表の旅費として40万円、論文投稿の諸費用として10万円程度の支出を予定しており、繰越金を支出する予定である。
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