The development of therapeutic strategies for chronic kidney disease targeting the transcription factor OASIS in podocytes

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K15027
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 尾花 理徳 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (50745883)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: ポドサイト / 慢性腎臓病 / 転写因子

Outline of Annual Research Achievements

慢性腎臓病（CKD）は新たな国民病と言われ、その治療の重要性が唱えられている。しかしながら、CKDを含め腎臓を標的とした腎疾患治療法はほとんどなく、新たな治療標的の発掘が重要である。申請者はこれまで、腎臓において機能が明らかにされていない転写因子old astrocyte specifically induced substance（OASIS）が、マウスのCKDモデル等で発現上昇し、そのOASISはポドサイトに発現することを明らかにしてきた。しかしながら、ポドサイトにおけるOASISの腎病態形成への関与は不明である。本研究は、ポドサイトにおけるOASISの病態生理学的意義を解明することを目的に行った。
初めにOASISの発現誘導機構を検討したところ、ポドサイトにおいてOASISがリポポリサッカライド（LPS）により発現上昇することが明らかとなった。ポドサイトのOASISの病態生理学的役割を検討するため、ポドサイト特異的OASIS欠損（cKO）マウスを作製した。cKOマウスにLPSを投与したところ、LPSによる腎機能の低下が抑制された。また、cKOマウスでは、ポドサイト障害に大きな影響は認められなかったものの、尿細管傷害の抑制が認められた。さらに、そのメカニズムとして、cKOマウスではポドサイトから分泌されるProtein Kinase C Iota（PRKCI）が尿細管保護に関与する可能性が見出された。加えて、cKOマウスでは糖尿病性腎臓病による腎機能の低下、尿細管の傷害も抑制された。次に、ポドサイト特異的OASIS過剰発現（TG）マウスを作製し検討したところ、TGマウスでは顕著な尿中アルブミン/クレアチニン比の上昇や、ポドサイト/尿細管障害、組織の線維化も認められた。
以上の結果から、ポドサイトにおけるOASISの発現上昇は、腎臓の恒常性維持の破綻に寄与することが示された。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Indiana University School of Medicine(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Indiana University School of Medicine
• [Journal Article] Gene Transfer by Pyro-Drive Jet Injector is a Novel Therapeutic Approach for Muscle Diseases. (2021)
  • Author(s): Nakae T, Obana M, Maeda T, Ikeda A, Miyazaki H, Tanaka S, Maeda M, Yamashita K, Terai K, Obika S, Fujio Y.
  • Journal Title: GENE Volume: In press Pages: In press
  • DOI: 10.1016/j.gene.2021.145664.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transcription factor old astrocyte specifically induced substance is a novel regulator of kidney fibrosis. (2021)
  • Author(s): Yamamoto A, Morioki H, Nakae T, Miyake Y, Harada T, Noda S, Mitsuoka S, Matsumoto K, Tomimatsu M, Kanemoto S, Tanaka S, Maeda M, Conway SJ, Imaizumi K, Fujio Y, Obana M.
  • Journal Title: FASEB Journal Volume: 35(2) Pages: e21158
  • DOI: 10.1096/fj.202001820R.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] β2-adrenergic stimulation induces interleukin-6 by increasing Arid5a, a stabilizer of mRNA, through cAMP/PKA/CREB pathway in cardiac fibroblasts. (2020)
  • Author(s): Tanaka S, Imaeda A, Matsumoto K, Maeda M, Obana M, Fujio Y.
  • Journal Title: Pharmacology Research & Perspectives Volume: 8(2) Pages: e00590.
  • DOI: 10.1002/prp2.590.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Acute kidney injury-induced ZBTB38 contributes to tubular cell loss. (2021)
  • Author(s): 原田 雄生、尾花 理徳、三宅 芳明、山本 彩葉、禿 宏保、田中 翔大、前田 真貴子、藤尾 慈.
  • Organizer: 第94回日本薬理学会年会
• [Presentation] Pyro-drive jet injector (PJI) as a novel gene transfer approach to muscle tissues. (2021)
  • Author(s): 中江 崇文、尾花 理徳、前田 貴広、宮﨑 洋、寺居 和宏、藤尾 慈.
  • Organizer: 第94回日本薬理学会年会
• [Presentation] OASIS in podocytes promoted tubular injury by suppressing PRKCI expression. (2020)
  • Author(s): Yoshiaki Miyake, Masanori Obana, Ayaha Yamamoto, Takeo Harada, Takafumi Nakae, Shunsuke Noda, Sayuri Mitsuoka, Koki Tanaka, Shota Tanaka, Makiko Maeda, Kazunori Imaizumi, Katsuhiko Asanuma, Yasushi Fujio.
  • Organizer: ASN Kidney Week 2020 Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Inhibition of transcription factor OASIS attenuated kidney fibrosis. (2020)
  • Author(s): 山本彩葉、尾花理徳、中江崇文、三宅芳明、光岡小百合、前田真貴子、今泉和則、松本浩太朗、藤尾慈.
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] ポドサイトにおける転写因子Old Astrocyte Specifically Induced Substance（OASIS）の欠損は、Protein Kinase C Iotaを介して LPSによる尿細管傷害を抑制する. (2020)
  • Author(s): 尾花 理徳、三宅 芳明、山本 彩葉、田中 翔大、前田 真貴子、今泉 和則、淺沼 克彦、藤尾 慈.
  • Organizer: 第30回日本循環薬理学会