2018 Fiscal Year Research-status Report
中心体複製開始の分子制御機構を利用した新たな抗癌剤開発
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18K15042
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
中村 貴紀 東京大学, 医科学研究所, 助教 (30707576)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 中心体 / PLK4 / シグナル伝達 / 中心体複製 / 染色体安定性 / 数理解析 / 発癌 / 小頭症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞内小器官の一つである中心体は、細胞分裂期において双極性の紡錘体極として微小管重合ネットワークを制御することにより染色体の均等分配に本質的な役割を担っている。中心体数の異常は染色体の不均等分配（染色体の異数性、欠失、転座など）を惹起し、発癌および癌の悪性度を高める要因となることが知られている。このため中心体複製は細胞周期を通して厳密に制御されており、その結果中心体数はG1期には1つ、S期に複製されて2つになる様に保持されている。しかし中心体複製の分子制御機構に関しては不明な点が多く残されている。
中心体複製にはリン酸化酵素Polo-like kinase 4（PLK4）が中心的役割を担っている。中心体複製の鍵分子PLK4はG1/S期に母中心小体の基底部に移行することにより新規中心小体（娘中心小体）の複製を開始することが知られる。中心小体複製においてPLK4は極めて重要な役割を担うが、翻訳された細胞質のPLK4が（中心小体複製の場となる）母中心小体の基底部に輸送される分子機構に関しては未だに不明な点が多い。
我々は中心体複製期に先行して起こる中心体複製の鍵分子PLK4の中心体移行機構の解明を試みた。まずPLK4の系統的欠損変異体を作成してその細胞内局在を免疫染色により観察した結果、PLK4分子の中心体移行領域を特定した。更にこの中心体移行領域に特異的に結合する分子を質量分析を用いた網羅的探索によって同定することに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
中心体複製の鍵分子PLK4と特異的に結合する分子を網羅的スクリーニングによって探索した結果、PLK4の中心体移行に関わる分子を同定することに成功した。更に同分子によって制御されるPLK4の中心体移行の分子制御機構に関しても解析を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記の実験結果を基にPLK4の中心体輸送機構に関する数理モデルを構築してシミュレーションを行い、PLK４の中心体移行に関する時空間制御に関して統合的に理解を深める。
また得られた知見を利用して新たな抗癌剤開発も行う予定です。
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