2020 Fiscal Year Annual Research Report
Muscle fiber type specific dystrphic phenotype in murine model of nuclear envelopathies and NQO1 as a target for potential therapy
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18K15052
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
和田 英治 東京医科大学, 医学部, 講師 (60756948)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 核膜病 / 骨格筋線維タイプ / ミトコンドリア / メカニカルストレス / DNAダメージ / 核 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
核膜病は核内膜および核ラミナに存在するタンパク質をコードする遺伝子異常により、様々な疾患を引き起こす。核膜病発見の端緒となったエメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー（EDMD）は小児期に発症する筋疾患であり、筋ジストロフィー症状のほかに、関節拘縮や心伝導障害を伴う心筋症を主徴とする難病であり、エメリン遺伝子をはじめA型ラミン遺伝子の異常、さらに他の核膜関連遺伝子の変異が報告されている。本研究では様々な核膜病モデルマウスを用いて、EDMDにおける骨格筋病態メカニズムの解明と、候補治療薬の探索を行った。過去に作出されたEDMDモデルマウスはEDMD患者の骨格筋病態を反映しているとは言い難かったが、我々はエメリン欠損マウスとA型ラミンH222P変異導入マウスの２重変異（EH）マウスを作製し、EDMD患者と類似した骨格筋障害と核形態異常を示すことを明らかにした。
当初、マイクロアレイ解析から、障害が認められる筋部位におけるミトコンドリア関連因子の顕著な変動、とりわけNAD(P)Hキノン酸化還元酵素（NQO1）の発現低下、を見出した。そこでNQO1の発現を増加させることが報告されている候補治療薬２種類とミトコンドリア機能の改善に寄与する候補治療薬２種類をそれぞれEHマウスに投与し、骨格筋障害の軽減に寄与するかを検討した。その結果、骨格筋内NQO1の発現増加は認められず、４種類の治療候補薬は筋病態の改善に大きく寄与しなかった。現在もミトコンドリアの機能回復を焦点に、治療候補薬の検討を継続している。
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