2018 Fiscal Year Research-status Report
Abnormal mechanosensing underlie aortic aneurysm formation
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18K15057
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
山城 義人 筑波大学, 生存ダイナミクス研究センター, 助教 (70751923)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 大動脈瘤 / シグナル伝達 / メカノセンシング / 細胞外マトリクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、血管のメカニカルストレス応答（メカノセンシング）を担う細胞外マトリクスの役割と、大動脈瘤発生の分子メカニズムを明らかにすることが目的である。大動脈瘤は血管壁が異常に拡張し、破裂・死に至る疾患である。その発生機序の詳細は不明であり、内科的治療法が確立されていない。したがって、大動脈瘤発生の分子メカニズムを解明し、治療法の開発へと結びつけることが喫緊の課題である。本研究では、細胞-基質間の相互作用を仲介する細胞外マトリクスThrombospondin-1（Thbs1）に着目し、Thbs1を介したメカノセンシング機構の解明と、Thbs1を介した大動脈瘤発生に関与するシグナル伝達経路の全貌を明らかにする。血管は様々なメカニカルストレスに晒されながら、その機能を保っている。しかし、血管壁のメカニカルストレス応答（メカノセンシング）に関与する分子の詳細と大動脈瘤発生との関わりは明らかになっていない。申請者は、細胞外マトリクスThbs1がメカニカルストレスに応答する分子であり、ヒトもしくはマウスの大動脈瘤血管壁で亢進し、Thbs1の抑制が大動脈瘤発症の抑止に効果的であることを見出した(Yamashiro et al. Circ Res.,2018)。よって、Thbs1を介した血管壁のメカノセンシング機構を明らかにする事が、大動脈瘤発生の分子メカニズム解明に向けてブレイクスルーになると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
提案した研究計画の大部分を遂行し、標的としているThbs1の阻害が大動脈瘤の抑制に効果的である知見を見出し、Circulation Research誌に、論文を発表した。（Yamashiro et al. Circ Res., 2018）
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| Strategy for Future Research Activity |
大動脈瘤マウスモデルに限らず、血管狭窄モデル、血管圧負荷モデルを用いてThbs1の役割を精査していく。
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| Causes of Carryover |
年度内に調達できなかった実験消耗品があるため、次年度の支払いに使用する。
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[Journal Article] Role of thrombospondin-1 in mechanotransduction and development of thoracic aortic aneurysm in mouse and humans.2018
Author(s)
Yamashiro Y, Thang BQ, Shin SJ, Lino CA, Nakamura T, Kim J, Sugiyama K, Tokunaga C, Sakamoto H, Osaka M, Davis EC, Wagenseil JE, Hiramatsu Y and Yanagisawa H.
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Journal Title
Circulation Research
Volume: 123(6)
Pages: 660-672
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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