2020 Fiscal Year Annual Research Report
Abnormal mechanosensing underlie aortic aneurysm formation
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18K15057
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
山城 義人 筑波大学, 生存ダイナミクス研究センター, 助教 (70751923)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 大動脈瘤 / シグナル伝達 / メカノトランスダクション / 細胞外マトリクス / Thrombospondin-1 / YAP / 細胞接着斑 / PAR-1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、血管のメカニカルストレス応答を担う細胞外マトリクスの役割と、大動脈瘤発生の分子メカニズムを明らかにすることが目的である。大動脈瘤は血管壁が異常に拡張し、破裂・死に至る疾患である。その発生機序の詳細は不明であり、内科的治療法が確立されていない。したがって、大動脈瘤発生の分子メカニズムを解明し、治療法の開発へと結びつけることが喫緊の課題である。本研究では、細胞-基質間の相互作用を仲介する細胞外マトリクスThrombospondin-1（Thbs1）に着目し、Thbs1を介したメカノセンシング機構の解明と、Thbs1を介した大動脈瘤発生に関与するシグナル伝達経路の全貌を明らかにする。血管は様々なメカニカルストレスに晒されながら、その機能を保っている。しかし、血管壁のメカニカルストレス応答に関与する分子の詳細と大動脈瘤発生との関わりは明らかになっていない。申請者は、細胞外マトリクスThbs1がメカニカルストレスに応答する分子であり、ヒトもしくはマウスの大動脈瘤血管壁で亢進し、Thbs1の抑制が大動脈瘤発症の抑止に効果的であることを初年度に見出した(Yamashiro et al. Circ. Res.,2018)。その成果を踏まえ次年度に、伸展刺激により平滑筋細胞から分泌されるThbs1がインテグリンを介したシグナル伝達経路を制御することで、転写調節因子YAPの核内移行を制御しうる知見を見出した（Yamashiro et al. PNAS., 2020）。加えて、細胞表面に発現するプロテアーゼ活性化型受容体PAR1が、Thbs1を介した大動脈瘤の発生に重要である知見を報告した（Shin et al. ATVB., 2020）。研究期間全体を通じて、血管壁のメカニカルストレス応答機構を明らかにした事で、大動脈瘤治療戦略の確立に向けた基盤を構築した。
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Research Products
(10 results)
