UFM1修飾システムの異常による重度発達障害発症機構の解明

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K15061
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 石村 亮輔 新潟大学, 医歯学系, 助教 (00816960)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: UFM1 / ユビキチン用修飾システム / CYB5R3

Outline of Annual Research Achievements

ユビキチン用修飾システムUFM1システムは翻訳後修飾を行うことにより標的タンパク質の機能変換を行うと考えられている。最近、私たちはUFM1システムに関する遺伝子変異によりUFM1システムの活性低下が起こると、てんかんや小頭症などの重篤な発達障害を引き起こすことを明らかにしてきた。しかしながら、その分子メカニズムが不明であった。質量分析を用いることでUFM1の新たな標的遺伝子としてNADH-Cytocrome b5 Reductase 3（CYB5R3）を同定し、その解析を行った。CRISPR/Cas9を用いてCYB5R3の欠損細胞を作製した。この細胞にCYB5R3の野生型ないしはUFM1化不能変異体を戻し活性測定を行った。その結果、UFM1化不能変異体では酵素活性が増加していた。また、CYB5R3は不飽和脂肪酸合成に関与している。そこで、現在はCYB5R3のUFM1化が促進した際の不飽和脂肪酸合成に変化が生じるか否か解析を行っている。さらにCYB5R3の変異はRecessive congenital methemoglobinemia (RCM) type Ⅱを引き起こすことが報告されている。この症状はUFM1システムに関わる遺伝子変異により引き起こる症状と酷似している。そこで、報告されているCYB5R3の変異体の作製を行い、それら変異体のUFM1化の有無及びUFM1化された際の活性変化の解析を行っている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

CYB5R3がUFM1化された際の表現型解析が十分に解析できていない。

Strategy for Future Research Activity

CYB5R3がUFM1化された際の表現型解析をすすめていく。

Research Products

• [Journal Article] Biallelic UFM1 and UFC1 mutations expand the essential role of ufmylation in brain development. (2018)
  • Author(s): Nahorski MS, Maddirevula S, Ishimura R, Alsahli S, Brady AF, Begemann A, Mizushima T, Guzman-Vega FJ, Obata M, Ichimura Y, Alsaif HS, Anazi S, Ibrahim N, Abdulwahab F, Hashem M, Monies D, Abouelhoda M, Meyer BF, Alfadhel M, Eyaid W, Zweier M, Steindl K, Rauch A, Arold ST, Woods CG, Komatsu M, Alkuraya FS.
  • Journal Title: Brain Volume: 141 Pages: 1934-1945
  • DOI: 10.1093/brain/awy135
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research