2019 Fiscal Year Annual Research Report
Approach toward age-related diseases with the use of a new senolytic drugs
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18K15065
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
脇田 将裕 大阪大学, 微生物病研究所, 特任研究員(常勤) (70794668)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 細胞老化 / セノリティックドラッグ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
老化細胞を選択的に死滅させる効果を持つ薬剤（セノリティックドラッグ）を大規模な化合物ライブラリーを用いたハイスループットスクリーニングを元に絞り込み、BET(Bromodomain and extra-terminal domain)阻害剤であるARV825がセノリティックドラッグとして最も強い効果を有することがわかっていた。
そこで、ARV825による老化細胞の細胞死誘導の分子メカニズムについて解析したところ、BETファミリー蛋白質BRD4を分解することで、老化細胞で主に働くDNA二本鎖切断の修復機構である非相同末端結合（non-homologous end-joing）の阻害と同時にオートファジー関連遺伝子の発現上昇が引き起こされ、アポトーシスによる細胞死が生じることを見出した。
さらに、ARV825が生体内において、セノリティックドラッグとして効果を有することを確認するため、がん細胞を移植したマウスに抗がん剤であるドキソルビシンを投与し、その後ARV825を投与したところ、ドキソルビシン単剤投与で生じるがん組織内の老化細胞が減少し、がんの成長抑制効果が単剤投与よりも顕著であった。また二剤投与によるがん抑制効果にはオートファジーが必要であることが示唆された。
抗がん剤や放射線治療後に生き残った一部のがん細胞が細胞老化様の性質を示し、SASPによりがんの再成長を促す報告があるが、本研究を通じてセノリティックドラッグは、そのプロセスに対する抗がん剤の補助薬として有効である可能性を示した。今後は、今回発見した老化細胞の脆弱性に着目し、より安全かつ効果的なセノリティックドラッグの開発へ発展することが期待される。
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