2018 Fiscal Year Research-status Report
Functional analysis of LPCAT3 in liver homeostasis and regeneration
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18K15074
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
稲垣 奈都子 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 研究員 (00611419)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | アシル転移酵素 / 脂質 / 肝臓 / 肝疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体膜の主要構成成分であるグリセロリン脂質は、様々な生命現象に関与している。そのグリセロリン脂質を生合成する酵素の一つが、当研究室で発見されたリゾホスファチジルコリンアシル転移酵素3(LPCAT3)である。LPCAT3は、哺乳類においてユビキタスに発現しているが、肝臓、小腸といった消化器、脂肪組織での発現が高いことが知られている。最近、私たちのグループはLPCAT3全身性ノックアウトマウスが、中性脂質の輸送不全により小腸の脂質吸収不全や血糖値低下をきたし、新生仔致死に陥ることを報告した。このようにLPCAT3は、発生時に必要なリン脂質を合成・供給していることが明らかとなった。LPCAT3は、胎仔だけでなく成体にも高発現していることから、発生期のみならず成体の恒常性維持にも重要な役割を担っていると考えられるが、LPCAT3の成体における役割は不明である。
そこで本研究では、脂質代謝の中心的役割を担う成体肝臓に着目し、新たに作成した肝臓特異的LPCAT3欠損マウスを用いて、肝臓を外科的に切除した後に起こる「肝再生」と、急性肝障害、肝炎、肝硬変、慢性肝障害などの「肝疾患」におけるLPCAT3の役割の解明を通して、『LPCAT3による生体恒常性維持機構』を解明する。
初年度は肝臓特異的LPCAT3欠損マウスの生理的条件下における特性を明らかにするとともに、肝再生におけるLPCAT3の役割に関しても研究を進めた。
肝臓特異的LPCAT3欠損マウスは雌雄とも全匹、胎生致死・新生仔致死にはならずに成体にまで成長でき、生理的条件下での肝重量比はコントロールマウスと比較して有意な差は認められず、組織所見や血液生化学検査においても違いは認められなかった。しかしながら、LPCAT3の肝臓特異的欠損によって、肝臓の脂質組成は明らかに変化した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
マウスの交配・繁殖も問題なく、研究計画に沿った匹数を確保でき、概ね計画通りに進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
初年度の成果により、生理条件下においては、アラキドン酸含有リン脂質は肝臓特異的LPCAT3欠損マウスで減少していたにもかかわらず、肝重量比を始め、組織学的や生理学的な違いは認められなかった。
この肝臓特異的LPCAT3欠損マウスに外科的に肝臓を70%切除する部分肝切除を施行すると、コントロールマウスに比べて、一過性に肝再生が促進されることがわかった。今年度は、この肝再生促進の分子機構を明らかにすることと併せて、急性肝障害、肝炎、肝硬変、慢性肝障害などの「肝疾患」にLPCAT3が関与するか否かも調べる。
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