2021 Fiscal Year Annual Research Report
Activin B signaling controls energy homeostasis
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18K15075
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
小林 直樹 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 上級研究員 (80750728)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | アクチビン / インスリン抵抗性 / インスリン分泌 / FGF21 / 糖尿病 / 肥満 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アクチビンシグナルによる糖・エネルギー代謝における薬理効果について検討を行い新たな知見を得た。各種病態モデルマウスにおける検討から、インスリン抵抗性改善作用、耐糖能異常改善作用、グルコース依存性インスリン分泌(GSIS)亢進作用を見出していたが、これらに加えて、アクチビンは褐色脂肪組織における熱産生およびエネルギー消費を亢進させることで、脂肪量を減少させる可能性を新たに見出した。また、アクチビンによる薬理効果の少なくとも一部はFGF21を介したものであることが明らかとなった。
アクチビンによるGSIS亢進作用の分子メカニズムについても検討したところ、アクチビン高発現マウスにおける検討から、グルコースのみならずアミノ酸、SU薬などのよるインスリン分泌刺激に対する反応も亢進させることが明らかになった。また、新たに作出したInhbb欠損マウスの解析においてインスリン感受性には著変を認めなかったがGSISに障害を認めたことから、Activin Bは生理的なインスリン分泌制御に寄与することが示唆された。一方で、単離膵島におけるアクチビンのインスリン分泌に対する直接作用は認められなかった。しかしながら、肝臓においてアクチビンシグナルを活性化することでGSISの亢進を認めたことから、アクチビンによるGSIS亢進作用は肝臓におけるアクチビンシグナルの亢進を介した遠隔組織からの制御であることが示唆された。アクチビン欠損マウスあるいは高発現マウスの肝臓における遺伝子発現解析から、コレステロール生合成経路の遺伝子群が一様に発現変動を認めたことから、肝コレステロールあるいはその代謝物とインスリン分泌の間に関連する分子メカニズムの存在が示唆された。
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